0 引言

       轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是介于正常人与痴呆的一种中间过渡状态，属于认知障碍症候群的一种，具有向阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）转归的高可能性。MCI表现为记忆、注意、执行、语言、视空间等认知域中的某一个或多个认知域受损，其危害属多方面，包括认知功能下降、生活质量降低、心理问题增多、痴呆风险增加等。2024年中国正式进入深度老龄化大国，是世界上痴呆患者最多的国家，目前在我国60岁以上人群中有3877万MCI患者，患病率高达15.5%，严重威胁着中国城乡居民健康^{[1, 2, 3]}，为我国公共卫生系统带来沉重的经济与社会负担。随着人口老龄化加剧，MCI患病比例增长迅速，但截至目前缺乏有效的干预/治疗药物；目前临床多采用如康复治疗、中医治疗、高压氧治疗、经颅直流电刺激治疗等非药物治疗手段^[4]；其中具有独特理论的非药物疗法针刺以其适应证广、见效快、操作简便、价格低廉等诸多优点被广泛应用，尤其在神经系统疾病治疗与预防中发挥着巨大作用。既往动物与临床研究发现，针刺治疗可影响神经递质释放、预防或减轻神经元损伤，增强脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）在脑组织中的表达，以减轻患者神经功能的缺损程度、提高患者生存质量，从而逐渐发展成为MCI在临床治疗安全有效的新辅助治疗手段^{[5, 6]}。

       近年来研究证实，针刺治疗能够有效调节机体功能，并且可利用特有的脑功能多模态显像技术将MCI疾病演变过程可视化、定量化，客观地阐释针刺治疗MCI的疗效，对研究针刺治疗的作用机制具有明显优势。本文旨在总结既往研究来阐述不同神经影像技术，包括血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）、功能近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）及正电子发射断层显像（positron emission tomography computed tomography, PET）等在MCI从影像到针刺基础、临床，从生物医学工程到脑科学等多学科领域的融合交叉、研究应用，以延展、更新现有的针刺与影像学的知识体系，以期为MCI的临床诊断及早期干预治疗提供更多维度的循证依据，为痴呆疾病超早期预防提供崭新思路。

1 中医对MCI的认识及针刺的作用

       中医学将MCI归属于“健忘” “喜忘”与“好忘”范畴，认为MCI的基本病机是肾精亏虚、髓减脑消、神机失用，其发病关乎五脏，与心脾肾密切相关，发病机制复杂。既往研究对MCI的认识也不尽相同，主要包括“心气不足、气不生神”“脑络痹阻、毒损脑络”“脾肾亏虚、气血不足、痰浊蒙窍、瘀血阻络”等；治疗原则当以“健脾益气、活血祛瘀、祛痰降浊、醒神益智”为主。针刺作为传统中医的重要治疗方法，具有调和阴阳、疏通经络、调和气血等作用，是中医学的重要组成部分，主要利用手捻针或电针刺激穴位来治疗疾病。一方面，不同的穴位针刺可通过皮肤刺激相应的大脑功能区，改善病理状态下的脑功能状态；另一方面，针刺技术可促进受损神经元突触重新“发芽”，建立侧支循环，使病灶周围甚至受损组织对侧脑组织进行代偿，充分发挥大脑“可塑性”^[7]。

2 现代医学中针刺治疗MCI的作用机制

       现代医学多维度揭示了针刺治疗MCI的潜在机制，涉及调节神经递质、促进神经可塑性、抑制神经炎症及氧化应激、调控基因与表观遗传等多个神经生物学途径。通过对AD小鼠进行太溪穴电针刺治疗研究发现，前额皮质中神经炎症相关蛋白表达降低、β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积减少，延缓了小鼠突触结构退化从而改善认知功能^[8]。JIN等对MCI患者进行四神聪及百会穴的随机对照研究发现针刺后患者认知功能得到改善，肠道微生物群落组成变化，且载脂蛋白E（APOE）ε4基因的多态性与肠道微生物群落变化相关，阐释了针刺改善MCI的脑-肠轴机制^[9]。XU等通过电针刺百会、印堂及水沟穴干预AD小鼠模型的研究发现电针刺可以通过增强小鼠额叶葡萄糖代谢并抑制炎症介导的Aβ沉积来改善认知障碍^[10]。上述研究均表明MCI患者早期采用针刺干预可能触发机体内源性保护机制，减轻神经元损伤^[11]，延缓组织器官的退行性改变，以提高人体的抵抗力与耐受性，因此在MCI患者治疗过程中发挥显著效用。

3 针刺治疗MCI的神经影像学研究进展

       近年来，针刺治疗在MCI领域的应用逐渐受到重视。随着神经影像学的迅猛发展，功能磁共振成像技术被广泛用于检测活体脑组织生理及病理状态下的脑血流灌注状态、脑代谢情况及中枢神经系统递质水平等方面，在MCI的早期临床诊断与治疗评估中发挥了重要作用。研究表明多种成像技术（如BOLD-fMRI、DTI、MRS、fNIRS、PET）不仅可以客观反映MCI患者脑结构及功能状态，且能够用于显示针刺治疗后MCI患者脑白质纤维束连接、脑功能改变及脑组织代谢产物等一系列变化。国内外学者对针刺治疗MCI进行了大量研究，表明针刺治疗能够显著改善MCI患者的认知功能、情绪状态和生活质量。同时，针刺治疗还具有操作简便、安全无副作用等优点，迅速被广大患者和医生所接受。

3.1 BOLD-fMRI

       大脑某区域内神经元的激活会产生血流量与耗氧量的差异从而导致局部磁场梯度发生变化产生BOLD信号，BOLD-fMRI则利用该信号探测神经活动过程中不同脑区域的功能连接状态，从而揭示脑的复杂认知过程，因其具有良好的空间分辨率，在神经科学及认知科学领域的研究中具有独特优势^[12]。

3.1.1 脑功能激活

       基于脑功能激活的研究主要采用组块设计（block design）与事件相关（event-related）设计两种设计范式，其中组块设计的基本模式是对MCI患者的静息期（无刺激状态）、针刺期以及针刺后效应期多时间点进行颅脑BOLD-fMRI扫描。多项研究采用组块设计得出，针刺太冲和合谷穴时MCI患者的额、颞叶较健康对照（healthy control, HC）组呈现激活状态，而这些区域与认知、语言及躯体感觉功能等密切相关。此外，MCI患者在针刺后3 min效应期内发现丘脑区域亦被激活^{[13, 14]}。既往研究表明，丘脑是重要的感觉信息中转站，广泛接收来自大脑皮层输入与输出的神经活动，调节和促进大脑皮层所有区域的交流信息的投递与整合，由此推断丘脑可能成为治疗MCI的新的关键环路机制的重要核心部位^{[15, 16]}。

       与静息态对比BOLD-fMRI技术可直观地显示MCI患者在针刺时、针刺后短效应期的大脑激活状态，并明确这种变化是由针刺产生的即时效应，但也因此限制了对针刺长期效应的评估，无法证明针刺改善MCI患者认知功能的长远作用，建议未来相关研究增加随访后的静息态MRI扫描进行补充验证，探索针刺的持久效应和对疾病进展的影响。此外，基于脑功能激活的研究设计对受试者、针刺医师及扫描技师的要求较高，实行难度大。

3.1.2 功能连接

       功能连接（functional connectivity, FC）最早由Friston教授提出，他将其从电生理研究中扩展到功能影像领域，并将其划分为功能连接度和有效连接度（effective connectivity, EC）^[17]，不同大脑区域之间功能连接度又称为功能集成。为评估功能集成特征，常用的计算方法包括：功能连接密度（functional connectivity density, FCD）分析、基于种子点的功能连接（seed-based functional connectivity, Seed-Based FC）分析、图分析（graph analysis）等。

       FCD是通过计算某一体素与其他体素之间的BOLD时间序列的相关性，显示该体素的功能连接强度的最基本度量。MIAO等分析了公共数据库中1500余人的脑功能数据，结果显示相较于HC组，MCI组的全脑FCD轻度增高，而AD组较HC及MCI组均显著增高，可能反映了AD患者因Aβ沉积而产生的脑功能代偿；进一步分析后发现AD患者存在广泛脑区的FCD异常，而MCI患者的FCD异常则局限于默认模式网络（default mode network, DMN），这可能与疾病的神经退行性进展和网络功能变化有关，为理解AD和MCI的病理机制及早期诊断提供了重要依据^[18]。

       Seed-Based FC是用于探索特定脑区域中的连接模式的相关性分析方法，通过计算某种子点与大脑其他所有体素或感兴趣区之间的BOLD时间序列相关系数，得出各脑区间的功能连接强度。LI等对28名MCI患者进行6个月的四关穴针刺治疗，结果显示患者右侧海马与右侧颞下回/颞中回之间的FC显著增强，表明持续的针刺治疗与强化刺激对MCI患者认知功能的改善与脑FC的改变产生深远的影响^[19]；而颞下回与颞中回是DMN的重要组成部分，是视觉加工的更高级区域，同时也是重要的记忆存储区域，其功能破坏是导致认知障碍的重要因素之一^{[20, 21]}。上述研究证实，四关穴针刺治疗可以通过调节海马与DMN的功能连接来增强抵抗神经退行性变的能力，减缓认知功能减退，由此可推断海马的FC改变可能成为MCI患者针刺治疗评价中重要的影像学生物标志物。

       图论分析通过测量整个大脑或与特定功能相关网络间的拓扑属性，探索大脑网络功能整合，广泛应用于MCI及AD的研究^{[22, 23]}。人脑被认为是一个“小世界”网络，具有较小的特征路径长度（characteristic path length, Lp）和较大的聚类系数（clustering coefficients, Cp），可以形成最优连接结构，实现信息高效传输^[24]。研究表明与HC组相比，MCI 患者可表现出不同指标的Lp与Cp改变，需要研究者进行多试验组间一致性检验，并采用适当的分割策略以明确网络节点的精确定义^[25]。度中心度（degree centrality, DC）是度量与图中其他节点直接连接的数量的指标，更高的DC值意味着该节点的重要性，即存在更多的连接。BAI等通过研究太溪穴不同针刺深度的治疗效果，发现MCI患者深针刺治疗后的楔前叶、后扣带皮层、海马、中央后回以及前扣带皮层DC值增加^[26]。XU等研究发现针刺百会、关元及足三里等穴位可通过增强MCI患者内侧额叶皮层、中扣带回皮层的DC值来改善工作执行与记忆功能，从而预防疾病进展^[27]。内侧额叶皮层是MCI发展过程中的关键靶区，参与大脑的执行、注意力与工作记忆功能^[28]；中扣带回皮层是内侧胆碱能通路的重要节点，胆碱能通路能够促进新的和动力相关事件的记忆，其网络连接中断与痴呆患者的记忆缺陷和认知功能减退有关。

       FC与区域脑血流量、脑耗氧量及脑代谢密切相关，能够反映局部神经元整体活动的动态变化^{[29, 30]}，揭示脑区之间的功能连接模式，有助于加深对MCI的神经网络机制的理解。既往研究证实MCI患者在针刺治疗前后存在脑区/脑网络间的功能连接变化，但发现不同研究中脑区的FC变化不一致，推测可能是由于大脑解剖结构复杂、脑功能作用广泛，且样本群体和针刺方案不同等因素影响所致，未来有必要开展多中心研究、统一针刺方案，以提高FC分析的可靠性和可重复性。

3.1.3 低频振幅和区域一致性

       静息态功能MRI分析还可通过低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和区域一致性（regional homogeneity, ReHo）来研究大脑局部活动特点。ALFF通过测量BOLD信号在特定低频范围（通常为0.01~0.10 Hz）内的振幅，评估大脑在静息状态下的自发活动强度。YANG等研究发现，脑小血管病认知障碍患者在针刺神庭及百会穴后右侧颞下回、左侧枕中回等多个脑区的ALFF值显著增加，表明针刺可能通过调节颞叶、枕叶和顶叶区域的功能活动来改善患者的认知功能^[31]。另有研究发现调神益智穴治疗通过调节DMN、视觉网络和皮质下网络的自发神经元活动、利用海马的功能不对称性从而修复MCI患者的认知功能；且治疗后MCI患者的MMSE评分和MoCA评分升高与部分脑区ALFF增加正相关，进一步表明该部分患者的认知功能得到有效改善^[32]。

       ReHo通过计算Kendall的一致性系数来评估给定体素的时间序列与其邻近体素之间的相似性，有效地评估脑静息态活动。一项Meta分析结果显示MCI患者在针刺治疗后，左侧前扣带回/旁回、右侧岛叶、右侧丘脑、右侧额中回、右侧中扣带回/旁回和右侧颞中回的ReHo值增加；与HC相比，MCI组在针刺后显示出右侧缘上回活动更强，且右侧丘脑ReHo值与MMSE评分显著相关^[33]。LIU等观察针刺MCI患者太溪穴不同阶段的相关神经活动，结果发现针刺后静息状态下，楔前叶和扣带回ReHo值增加，提示针刺治疗可增强MCI患者异常脑区的区域连通性，且作用不仅仅局限于认知相关的脑区^[34]。ZHANG等将46例MCI患者分为真、假针刺组，结果显示百会、神庭等穴位针刺后MCI患者左侧背外侧前额叶的ReHo值增加，且与MoCA评分的变化显著相关^[35]。背外侧前额叶是执行控制网络和额顶网络的重要组成部分，被证明在记忆形成、回顾性短期记忆与空间注意/注意力选择中起关键作用；刺激背外侧前额叶可以增强情景记忆的编码与检索过程刺激的延续效应^[36]。亦有研究发现原络通经针针刺治疗前后部分脑区ReHo值出现可逆性的改变，说明针刺治疗具有良性的双向调节作用^[37]。

       ALFF、ReHo等功能指标可以反映脑区的局部神经活动一致性，且由于脑功能状态变化早于脑结构和临床行为改变，对指导临床监测MCI转化为AD的动态风险具有重要意义；还可以通过对比分析MCI患者在针刺治疗前后的指标变化，以提示并客观评估标记针刺对MCI脑神经活动效能的改善效果。既往关于分析ALFF及ReHo指标的相关研究存在设计不完善、缺乏严格的随机对照等问题，今后可开展补充健康针刺组或真/假针刺对照的大队列研究，以更好地客观反映针刺治疗在不同人群中的疗效差异，尤其是对MCI治疗的有效性。

3.2 DTI

       DTI能够无创性在活体内定量评估脑白质纤维束的完整性与方向性，对组织的微观结构特性非常敏感，可在结构萎缩之前可以发现细微的退行性改变^[38]；各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和平均扩散系数（mean diffusivity, MD）是DTI技术评估白质束完整性和损伤程度的主要参数。既往研究证实针刺治疗能够对MCI患者脑结构改变具有重塑作用，其中FA的增加和MD的减低可能是维持正常认知功能的补偿机制的一部分，是早期MCI的特征性病理表现^[39]。王丰等运用原络通经针法治疗MCI结果显示患者右侧小脑脚2区、左侧额中回、右侧顶上回、左侧楔前叶、右侧矩状裂及其周围皮层的FA值增加^[37]。张金焕等对46例MCI患者进行百会、四神聪等13个穴位的针刺治疗，研究发现MCI患者小脑的FA值增大，左侧眶部额上回MD值减少^[40]。尽管不同研究对MCI患者脑结构MRI的结果分析存在一定差异，这可能是由于试验设计方案或技术处理方式不同，但最终结论均说明了针刺治疗可以通过修复的脑微结构的损伤而改善记忆等认知功能。

       DTI可用于评估白质纤维的完整性和方向性，检测针刺对MCI患者脑白质纤维的修复作用，对早期病变变化较为敏感，然而DTI的空间分辨率较低，对较小纤维束的显示效果不佳，且易受到磁场不均匀性和其他因素的影响。未来研究可以将DTI这一指标变化作为初步分析，联用其他功能成像指标进行综合研究，多维度评估针刺治疗MCI的疗效。

3.3 MRS

       ¹H-MRS作为一种非侵入性、高灵敏度且无辐射的MRI技术，已广泛用于评价MCI中特定脑区域中的神经化学物质的变化，在监测神经退行性疾病的疾病进展与评估治疗反应中扮演着重要角色^{[41, 42]}。N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）是MRS中最常用的代谢产物，可以作为反映神经系统功能情况的重要标志物，其中NAA 水平的降低与认知能力下降密切相关，因此常被认定为是区分HC、MCI与AD的有效客观评价途径之一^[43]。MAI等应用¹H-MRS技术探讨百会、关元、足三里、悬钟穴等穴位治疗MCI患者2个月后的疗效水平，研究发现双侧海马和双侧后扣带回的NAA/总肌酐及右侧海马的胆碱/总肌酐的比值增加；而肌酐是一种相对稳定的内参物质，用于校正和标准化其他代谢物的水平，因此结果反映了神经元功能的修复，与认知功能障碍的改善密切相关^[44]。

       MRS可用于检测针刺后MCI患者脑代谢物水平的变化，但扫描时间较长、获取有效信息少，一定程度上限制了其在MCI及针刺干预中的研究与应用。今后可致力于开发更高效的多体素MRS技术和代谢物定量算法，实现对多个感兴趣区域或全脑的代谢物检测，提高测量结果的准确性，为针刺治疗MCI的个体化评估提供依据。

3.4 fNIRS

       fNIRS检测静息态、任务态中大脑血氧的变化，通过神经血管耦合机制反映脑功能的改变，在认知障碍领域具有重要的应用价值，可以作为预测神经退行性疾病严重程度的重要指标^[45]。大脑静息状态下，fNIRS检测到的低频、自发血氧信号反映大脑静息态神经功能网络的变化以及各个脑区间的同步性与同质性。在任务态中相关脑区神经元的激活会增加局部血流的新陈代谢，迅速舒张脑血管，提高大脑局部血流量及血氧饱和水平，表现为氧合血红蛋白浓度上升，脱氧血红蛋白浓度下降^[46]。KHAN等首次在MCI患者中运用fNIRS技术研究针刺治疗对分类准确性的影响，结果表明百会、印堂等穴位的针刺治疗明显改善了MCI患者的血流动力学反应、使其与HC组更为相似，基于时间特征和图像的分类准确率有所降低，表明针刺能够通过改善血流动力学反应来增强大脑功能^[47]。

       fNIRS适用于长时间的动态监测，可在自然环境中进行大规模的数据采集。然而目前用于MCI诊疗的fNIRS 通道数量较少、覆盖范围有限，多局限于大脑的前额叶和颞叶皮层^[48]，遗漏了对其他认知相关脑区的检测；且fNIRS的光信号穿透深度有限，难以检测到深部脑结构（如海马、杏仁核等）的活动。在未来的研究中，需要开发更多的fNIRS通道，优化光源和探测器设计，以提高fNIRS在MCI筛查、诊断、治疗及干预中的应用价值。

3.5 PET

       PET是一种前沿的功能分子影像技术，结合CT或MR后，能够同时获取功能和结构信息，可通过观察血流、氧耗和追踪神经递质来间接观测大脑的功能与分子水平，从而在超早期/早期阶段呈现MCI患者的脑代谢水平变化，为研究大脑的复杂生理过程提供强大工具。通过氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）-PET研究发现，MCI患者的大脑低代谢模式存在异质性，不同低代谢特征与疾病进展风险相关，可用于指导临床常规使用FDG-PET脑低代谢作为评估MCI进展风险的潜在生物标志物^[49]。然而由于PET的成本和技术要求较高，Aβ分子探针较为稀缺，在针刺治疗MCI的前瞻性研究应用仍相对空白。

       未来可以致力于降低设备成本和辐射剂量，利用PET技术深入探索针刺治疗MCI的分子机制，优化图像重建和数据分析方法，揭示针刺如何调节大脑生理功能，以更全面地评估脑代谢和功能变化。另有研究通过大队列数据分析，发现血浆Aβ42值和等离子体Aβ42/Aβ40比率可以用于预测Aβ-PET状态^[50]，今后可将该独立生物标志物纳入研究指标作为辅助验证。

4 小结与展望

       MCI是干预防控AD的重要关口，针对MCI阶段的干预可能是延缓AD最为有效的策略。方兴未艾的针刺影像学依托脑功能成像技术，将中医针刺相关机制研究可视化、精确化，实现了传统中医与现代医学影像技术的高度融合，无创直观地显示人脑功能变化信息，精确定位针刺效应脑区，动态观测经穴刺激过程中大脑生理、病理、功能的变化规律，为针刺机制的研究拓展了探索空间。但该领域研究尚存在诸多限制因素：首先，缺乏统一同质化的针刺治疗和神经影像学扫描标准化流程，既往研究多集中于单一影像学技术评价针刺效果、缺乏多模态技术的联合应用；其次，存在样本量不足、缺乏脑脊液等AD核心生物标志物的相关分析结果佐证；最后，随着高场强MRI（如7 T MRI及以上）的发展，BOLD-fMRI的信号噪声比得到改善，能够更精准地检测针刺对MCI患者大脑功能连接和神经活动的影响，但尚未应用于针刺治疗MCI的效果评价。

       今后可开展大样本、多中心、标准化的长期纵向研究，使用多模态神经影像技术，联合血清、脑脊液等临床生物标志物，探索针刺治疗MCI的作用机制及潜在的神经生物学基础，实现对针刺治疗MCI的个体化评估和精准干预。未来的针刺影像学将会实现从以验证针刺临床价值的作用机制研究为目的，向基于中医的个性化治疗、实现精准医疗的转变。