0 引言

       乳腺癌作为女性中发病率最高的恶性肿瘤，在全球癌症致死原因中排名第五^[1]。据预测，到2040年，全球乳腺癌的新发病例数每年将超过300万^[2]，这将对女性健康构成重大威胁。早期精准识别诊断及评估病灶对改善患者预后及提高五年生存率具有决定性作用^[3]。在日常的乳腺癌筛查中，乳腺超声及钼靶检查是最重要的筛查手段；乳腺超声检查是乳腺癌筛查的常用方法，能够通过显示病灶的弹性特征、回声特性及血流状态，准确区分病灶的实质性与囊性成分，尤其对致密型乳腺具有较高的诊断效能^[4]，然而，其诊断准确性受设备性能及操作者经验影响较大，且对钙化灶的检出率相对较低。而与之形成互补的乳腺钼靶检查在对病灶钙化情况显示上有独特的优势，但钼靶检查存在辐射且受乳腺炎性症状、腺体退化等因素影响，可能会影响诊断效能^[5]。

       相对于以上两种检查方式，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是一种对软组织分辨率高的非侵入性、无辐射的检查技术，能够从微观结构、血流动力学等多维度解析病灶特征，在乳腺肿瘤的鉴别诊断和治疗评估中展现出独特优势^{[6, 7, 8]}。随着精准医疗需求的提升，近年来不断涌现出众多新兴成像技术，其中酰胺质子转移成像（amide proton transfer, APT）是基于化学交换饱和转移技术（chemical exchange saturation transfer, CEST）的一种分子成像模式，通过检测病变区域的酰胺质子与水分子质子交换，反映病灶内蛋白质浓度、pH值及代谢微环境变化，为肿瘤生物学行为评估提供了全新视角。近年来，APT成像在乳腺癌中的研究多围绕区分恶性与良性病变、病理分级分型并预测治疗疗效等方面^{[9, 10]}。目前，在乳腺癌诊疗领域尚缺乏关于APT成像的系统性综述研究，限制了该技术在临床上的广泛运用。本文通过阐述APT成像基本原理，就现有文献对APT成像在乳腺癌鉴别诊断、评估肿瘤特征及预后评估等方面的应用进展进行综述，探讨其未来发展方向，旨在评估APT成像在乳腺癌临床诊断和预后评估中的应用价值及前景，期望为后续研究提供参考。

1 APT成像原理

       APT成像作为CEST技术的分支之一，最早由ZHOU等^[11]提出并应用于脑肿瘤的成像，主要在脑胶质瘤的诊断^[12]、分级^[13]和预后评估^[14]中体现出良好的前景。与CEST技术的原理一致，人体内的可移动蛋白和多肽中的酰胺质子在不同化学环境下，其在主磁场中的旋转频率会有所差异。自由水的共振频率位于4.75 ppm，而酰胺质子的中心频率则在8.25 ppm，两者之间存在3.5 ppm的频率差^[15]。通过发射一个与自由水中心频率相差3.5 ppm的射频脉冲，可以实现对酰胺质子的特定偏共振射频脉冲饱和，导致酰胺质子首先达到饱和状态。随后，这些饱和的酰胺质子会与周围的自由水质子进行交换，最终达到减少水分子MR信号的效果，间接反应局部组织内蛋白质浓度^[16]。

       APT信号的强度通常通过非对称磁化转移率（magnetization transfer asymmetry, MTRasym）来衡量，该指标基于水共振频率两侧±3.5 ppm处信号强度的差异计算得出。具体的计算方法为：△MTRasym（3.5 ppm）=MTRasym（+3.5 ppm）－MTRasym（－3.5 ppm）。这个差值△MTRasym（3.5 ppm）可以通过后期处理软件进行计算，并作为量化APT信号强度的一个指标^[17]。

       近年来，APT成像被拓展至乳腺癌领域，其通过量化肿瘤细胞内蛋白质含量和酸碱环境，展现出独特的临床价值。APT成像通过△MTRasym（3.5 ppm）值的变化可敏感捕捉乳腺癌细胞中蛋白质及pH值变化特征，从而有效区分恶性病变（如浸润性导管癌）与良性病灶（如纤维腺瘤），尤其在致密型乳腺或非肿块型强化病变的鉴别诊断中具有优势^[18]。此外，不同的乳腺癌分子分型表现出蛋白质代谢的差异，如三阴性乳腺癌因代谢活跃常表现为更高的APT值^[19]，这为无创预测分子亚型提供了潜在影像标志物。同样APT成像可通过动态检测治疗后肿瘤蛋白质代谢的变化来预测治疗疗效。总之，相比传统MRI仅提供形态学信息，APT成像可反映肿瘤的空间异质性，从分子层面揭示肿瘤生物学特性，为临床诊疗提供更多价值。

2 ATP在乳腺癌中应用

2.1 ATP在乳腺癌诊断与鉴别诊断中的价值

       自APT成像初步展现出乳腺癌诊断应用价值以来，多项研究对于APT成像在乳腺癌的诊断效能进行了系统性评估，近期开展的11项乳腺癌诊断研究（累计纳入918例受试者，含536例恶性病变及391例良性病变/正常组织）中，APT成像的敏感度波动于33.3%~100%，特异度分布于26.8%~100%，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）介于0.660~0.959，APT成像在乳腺良恶性病变鉴别中展现出具有临床应用潜力的诊断性能，其敏感度与特异度总体维持在较高水平，且AUC值多集中于诊断效能较优区间。具体信息如表1所示。

       但目前学界关于乳腺良恶性肿瘤的APT值仍存在一定分歧。国内有研究人员^[20]将乳腺恶性、良性病变与对侧腺体对比，乳腺恶性病变APT值及乳腺良性病变APT值均分别高于其对侧正常腺体组平均APT值（0.868%±0.565%、1.101%±0.372%）（表1）。表明相较于正常的乳腺组织细胞，病变区域细胞生殖分裂更快，细胞内的蛋白质或多肽浓度显著升高，酰胺质子和自由水质子之间的化学交换饱和转移效应更为显著，APT信号的强度在这一条件下比正常细胞中的信号强度要高。ZHANG等^[21]的研究结果与上述研究的结果相符，他们通过比较41例乳腺癌患者与15例纤维腺瘤患者，发现乳腺恶性肿瘤的APT信号强度普遍高于良性肿瘤（表1），他们推测除了可能是因为恶性肿瘤细胞密度更高、肿细胞内蛋白质种类更丰富外，还因为肿瘤周围大量血管增生，血管中的血浆蛋白和白蛋白等物质的增加，使恶性肿瘤细胞内的化学交换转移的速率较良性肿瘤快，进而APT信号升高。然而，王雪佳等^[22]、赵傲等^[23]、LI等^[24]、MENG等^[25]的研究结果与上述结果不同，他们发现恶性组MTRasym较良性组低（表1），认为可能是乳腺恶性肿瘤正常的乳腺组织被破坏，分泌能力受到严重损伤，虽然恶性肿瘤生长分裂旺盛，蛋白质及多肽含量增高，但不足以代偿分泌能力的减少。两种结果不同可能是试验对象差异的原因，多数试验中研究对象为同一类型不同级别的病变，恶性组的乳腺癌患者为同一类型不同级别的病变，肿瘤细胞分泌蛋白质、多肽及相关衍生物的能力在各组之间并没有太大的差异，而正常乳腺组织同样具备较强的分泌能力，所以在这种情境下，细胞密集程度、核异型性的差异以及组织坏死程度成为决定APT信号强度的主要因素。

       另外还有不少学者将APT成像与其他功能MRI作比较，如ZHANG等^[21]发现首先在区分纤维腺瘤和乳腺恶性肿瘤方面，与动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）相比，APT成像在不使用对比剂的情况下显示出相似的诊断性能，且略高于扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）（单独DCE-MRI、APT、DWI的AUC分别为0.976、0.959、0.897），并且将APT与DCE、DWI相结合或者两两结合的AUC均大于单独使用上述三种成像的AUC（APT+DWI、APT+DCE、APT+DWI+DCE的AUC分别为0.967、0.997、1.000），表明联合诊断具有更高的临床应用价值，其次APT成像为DWI图像提供了关于肿瘤细胞活性的补充信息。王如华等^[26]、周水添等^[27]的试验结果同样证实了此观点，例如王如华等^[26]研究显示，相较于单一DCE-MRI（特异度41.5%、阳性预测值66.4%、准确率72.9%、AUC=0.813）或APT成像，DCE-MRI联合APT成像的综合诊断效能显著提升（特异度86.1%、阳性预测值88.2%、准确率87.9%、AUC=0.877），同时维持较高敏感度（APT、DCE、APT+DCE敏感度分别为76%、100%、89%）（表1），表明联合诊断模式较单一方法具有更优的综合诊断价值。除了与其他序列图像互补提供更多信息外，APT成像还显示出无需注射外源性对比剂（例如钆基对比剂）即可实现组织特性评估的优势，不仅节省了相关成本，这还有效规避了过敏反应^[28]、造影剂肾病^[29]、肾源性系统性纤维化^[30]以及钆的潴留与沉积^[31]等相关并发症的发生，对于那些存在过敏史或因其他原因拒绝接受DCE-MRI检查的患者而言，APT成像无疑是一种理想的替代检查方案，为患者提供了更为安全、经济的选择。

       总之，上述研究结果均表明，APT成像在乳腺肿癌诊断及鉴别诊断中显示出巨大的潜在价值，但受样本量较小、扫描技术及入组标准不一致等因素影响，目前尚无统一结论，未来可能需要开展大样本、标准化的系统性研究，深入探究 APT 成像对于乳腺良恶性病变诊断价值以及乳腺癌各亚型与APT信号强度之间的相关性，以期为该领域的研究提供更具说服力和实用性的成果。

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表1  近几年关于APT成像在乳腺癌中诊断效能的研究总结
Tab. 1  Summary of recent studies on the diagnostic efficacy of APT imaging in breast cancer

2.2 APT成像在乳腺癌病理分级及T分期中的应用

       乳腺癌的病理分级是制订治疗方案的重要依据，病理分级越高提示肿瘤恶性程度越高，转移复发风险越大，治疗难度也相应增加。近年来，APT成像在乳腺癌病理分级的初步评估中展现价值。ZARIC等^[36]采用7.0 T CEST-MRI研究发现，高级别乳腺癌的MTRasym值（6.40%±1.70%）显著高于低级别组（3.0%±0.3%）（P=0.007）。这一发现与MENG等^[25]的研究相呼应，其数据显示高级别浸润性导管癌组MTRasym值（4.28%±1.23%）明显高于低级别组（3.43%±0.99%），且与病理分级呈低度正相关（r=0.371，P=0.007）。上述研究趋势的一致性揭示了潜在的生物学机制：高级别肿瘤细胞增殖旺盛伴随组织坏死，导致单位体积内蛋白质及多肽浓度升高，进而APT信号增强。

       T分期与侵袭性直接相关，主要由乳腺癌病变的大小和局部浸润性决定，LIU等^[34]报道了浸润性乳腺癌-非特殊型（invasive breast cancer-no special type, IBC-NST）患者在T2期（1.57%±0.64%）和T3期（1.54%±0.63%）APT信号明显高于T1期（0.81%±0.64%），表明晚期肿瘤中蛋白质合成更活跃，因此有更高的APT信号，显示出APT成像在T分期中的应用价值。

       综上所述，APT成像可以作为乳腺癌侵袭性评估的有力工具之一，在病理分级和T分期等方面表现出一定的应用价值，对乳腺癌的准确分期有一定的帮助，但是界定肿瘤级别的最佳诊断阈值尚未统一，并且关于APT成像在预测乳腺原发性病变的神经和血管浸润状况方面的相关文章鲜有发表，未来需要进一步明确鉴别不同级别肿瘤的最佳APT阈值或根据乳腺癌分子亚型定制差异化阈值，同时拓展APT成像在神经和血管浸润评估中的空白领域。

2.3 乳腺癌APT成像与乳腺癌免疫组化受体表达的相关性

       乳腺癌作为一种具有高度异质性的疾病，其发展和特性受到包括肿瘤增殖细胞核抗原67（tumor expression of the proliferation antigen, Ki-67）、雌激素受体状态（estrogen receptor, ER）、孕激素受体状态（progesterone receptor, PR）以及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）表达等多种因素的共同影响。在APT信号强度与ER受体表达相关性研究方面，ZHANG等^[21]发现ER阴性肿瘤的APT值高于ER阳性肿瘤，可能是ER受体表达降低了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的水平，进而抑制了肿瘤的血管的生成。但目前多数研究表明PR、ER和HER-2表达与APT值无显著相关性。考虑到上述结果的研究对象及所用机器均具有差异，虽然APT成像无法提供明确的组织病理学数据，但其局部高信号区可能提示更具侵袭性的早期恶性肿瘤生物学特征，这可能有助于临床医生采取更积极的治疗方法。

       Ki-67作为一种细胞核蛋白，常用于反映增殖状态的细胞在肿瘤组织中的比例，Ki-67指数作为一项公认的免疫学指标，已广泛应用于临床来评估肿瘤增殖^[37]。ZHANG等^[38]、ZARIC等^[36]和LOI等^[39]分别在8例、19例和10例乳腺癌病例的研究中报道了APT值与Ki-67标记指数呈正相关。目前在更大的人群中进行的研究也得出了类似的结果。赵傲等^[23]分析33例恶性乳腺肿瘤的中MTRasym值与Ki-67的相关性，研究结果显示乳腺恶性病变中Ki-67高表达组的MTRasym值（3.934%±0.883%）高于Ki-67低表达组（3.192%±0.949%），认为MTRasym值与Ki-67呈中度正相关（r=0.627，P<0.001）。LIU等^[34]通过比较54例不同Ki-67增殖水平的乳腺癌患者发现，相较于Ki-67低表达的乳腺癌患者，Ki-67高表达的乳腺癌患者有更高的APT信号，且Ki-67增殖指数与APT值之间中度正相关（r=0.364，P=0.007），此外，还发现具有高Ki-67增殖指数的炎性乳腺癌-非特殊类型（inflammatory breast cancer-no special type, IBC-NST）患者的APT值（1.50%±0.98%）显著较高Ki-67低表达组（0.73%±1.07%，P=0.017）。KAMITANI等^[19]同样与上述研究的结果相似，他们认为APT信号强度与Ki-67标记指数呈弱正相关性（r=0.38，P=0.002），同时提到用于区分高Ki-67癌症和低Ki-67癌症的最佳APT阈值为1.69。

       上述研究结果均表明可能因蛋白质及多肽含量增高而呈现APT信号增高的改变，推测APT成像具有初步评估乳腺癌增殖能力的潜力。值得注意的是，尽管上述研究均发现了APT值与Ki-67标记指数呈正相关性，但上述三篇研究分别使用了14%、20%和30%的阈值来区分Ki-67高表达与低表达，这种阈值划分标准的差异可能是导致各研究间相关系数波动的重要原因。未来需要开展统一标准化阈值、覆盖多中心大样本的前瞻性研究，以明确APT参数与Ki-67表达水平之间的定量关联。

2.4 APT在乳腺癌治疗中应用

2.4.1 在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的价值

       新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）可通过缩小肿瘤、降低分期，使无法直接手术或保乳的乳腺癌患者获得治疗机会，同时为术后化疗药物选择提供体内敏感性参考^[40]。研究表明，NAC疗效差异显著，19%~30%患者实现主要组织学缓解（major histologic responders, MHR），5%~20%为非主要组织学反应（non-major histologic responders, non-MHR）^[41-42]。其中达到病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse, pCR）的患者无病生存期（disease-free survival, DFS）和总生存期（overall survival, OS）显著改善^{[43, 44]}，凸显NAC在提升预后中的关键作用。

       在2019年国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network, NCCN）发布的乳腺癌指南中，专家推荐MRI作为临床上首选的化疗效果评估工具。同时该指南指出，MRI在评估肿瘤的范围、监测治疗后的缓解情况，以及确定NAC前后保乳手术的适宜性方面可能具有重要作用^[45]。APT成像对细胞游离蛋白含量和组织pH值具有高度敏感性，而这些组织特性会随着治疗反应而发生改变。基于此，我们有理由推测治疗初期检测到的APT信号演变可能为化疗疗效预判提供重要依据。DULA等^[46]率先在3.0 T MRI上验证了APT成像对乳腺癌的可重复性，并通过典型病例揭示了APT值与治疗反应的相关性：一例达到pCR患者在首个NAC周期后，APT值从4.86%±0.15%显著下降至3.5%±1.59%。通过提高场强（7.0 T）来提高信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）和对比度噪声比（contrast-to-noise ratio, CNR），从而提高APT信号对治疗反应的敏感性的方式已被证实。KRIKKEN等^[47]用7.0 T MRI对9例乳腺癌患者的10个肿瘤进行APT成像，发现完全应答及部分应答患者在NAC第一个周期之后APT信号较前减低，其中一例完全应答患者NAC治疗第一个周期后APT信号下降了21%，而其他的2例无应答患者APT信号增加，这表明可以通过APT信号变化的方向，初步区分无反应者和反应者。之后，ZHANG等^[48]比较了50例乳腺癌患者NAC前、化疗后早期（2个周期）MHR组APT值（1.23%±0.86%）明显低于non-MHR组（2.51%±0.98%），发现NAC后MHR组APT值明显下降，且比non-MHR组下降更为明显（ΔAPT：1.44%±1.11% vs. 0.58%±1.17%）。这一观察结果证实了ZHANG等^[49]的研究，即MHR组NAC后APT值与基线差异有统计学意义（3.19% vs. 2.43%，P=0.03），而non-MHR组差异无统计学意义（2.76% vs. 2.50%，P<0.05）。这些结果表明，NAC在早期治疗时降低了MHR和non-MHR患者的移动蛋白浓度，反映了NAC应激下乳腺癌细胞中蛋白表达的降低。需要强调的是，NAC导致的APT信号减弱并非源于药物干预引起的肿瘤酸度改变。尽管侵袭性肿瘤糖酵解上调导致酸性肿瘤的现象普遍存在，且酰胺质子与水分子间的化学交换反应确实受碱性条件促进，但上述研究中未观察到NAC治疗后APT信号的预期升高。这一现象表明，NAC诱导的APT值降低应归因于细胞内可移动蛋白质含量的减少，而非糖酵解代谢抑制导致的肿瘤酸度改变。

       综上所述，初步研究表明APT成像可以作为无创生物标志物来评估乳腺癌患者NAC后早期阶段的治疗疗效，为优化NAC疗效评估体系提供了新思路，但现有研究样本较小，且不同病理反应分型之间的APT信号强度差异尚未完全验证，未来对于APT信号强度变化与病理反应的关系需要更广泛的患者群体来进行更全面的分析。

2.4.2 APT成像在评估乳腺癌治疗相关淋巴水肿中的价值

       乳腺癌相关淋巴水肿（breast cancer-related lymphedema, BCRL）是治疗损伤淋巴系统后引发的并发症，因淋巴液生成超过运输能力，导致富含蛋白质的液体在组织间隙积聚，未经干预可表现为上肢、乳房或躯干肿胀^[50]。接受乳房切除联合淋巴结清扫的患者中，BCRL发病率约30%^[51]，可能引发肢体功能障碍、外形改变及焦虑抑郁等心理问题^{[52, 53]}。随着腋窝前哨淋巴结活检技术的普及，其发病率已从14%~40%降至6%~10%^[54]，但部分患者在接受手术、放疗或化疗后仍可能诱发上肢淋巴水肿^{[55, 56]}。

       DONAHUE等^[57]根据APT成像对蛋白质或者多肽浓度的高敏感性的特点，假设BCRL患者间质蛋白质的累积会导致APT信号的增强。其通过研究对比BCRL患者患侧手臂与对侧健侧手臂，发现患侧APT信号不对称性显著增加（P<0.025），且APT值的变化与淋巴水肿临床分期存在相关性趋势，提示APT成像可能具有评估BCRL患者的淋巴损害的价值。BCRL最常见的治疗方法之一是手动淋巴引流（manual lymphatic drainage, MLD），它可以暂时调动淋巴淤积从浅表组织进入更深的淋巴通道。在前人研究基础上，CRESCENZI等^[58]收录了年龄和体重指数相匹配的BCRL患者和非患者进行3.0 T MRI扫描，研究结果显示，MLD治疗后BCRL患者患肢酰胺质子的质子转移率（proton transfer ratio, PTR）显著提升（治疗前0.41±0.05 vs.治疗后0.43±0.03，P=0.02），该变化与预期的治疗效应相吻合。这证实APT信号可敏感反映MLD治疗的生物力学改变，为建立BCRL治疗疗效影像学评估体系提供了新的依据。虽然该研究采用校正B0和B1场不均匀性及T1弛豫的修正程序，但上肢大视野成像时B0/B1场校正仍存在困难，尤其在肥胖或术后患者中更为明显，未来需要开发更高效的B0/B1校正算法（如并行发射技术、多池模型拟合），结合Dixon读出序列抑制脂肪信号干扰^{[59, 60]}。

       目前，淋巴系统在疾病发生发展中的作用长期被忽视，并且用于评估淋巴结构和功能的影像技术有限，这导致对健康和疾病中淋巴功能的了解不完全。上述的研究初步表明APT成像有望成为一种有效的非侵入性工具，能够测量间质蛋白积聚的微小变化或淋巴流速的变化，有助于早期识别受损淋巴管，防止或推迟并发症的发生，但目前研究仅评估单次MLD后的即时变化，缺乏长期随访数据验证APT成像对治疗效果的持续监测能力，未来需要长期追踪乳腺癌患者治疗后淋巴系统的动态变化，同时深入探究其在亚临床阶段异常改变的预警价值，从而为个体化淋巴管理方案的优化提供影像学依据。

3 小结与展望

       综上所述，APT成像作为分子影像学的前沿技术，通过无创检测组织内蛋白质浓度及代谢微环境变化，为乳腺癌的分子影像学研究提供了全新视角。本文系统综述了APT成像在乳腺癌诊断、病理评估及治疗监测中的应用进展，揭示了其独特的科学价值与临床潜力。但当前研究为单个中心且样本量有限，缺乏多样化数据支持，未来需要在不同供应商的多中心或扫描仪和磁场强度上进一步检查和验证。其次，APT技术标准化不足，且受困于运动伪影及脂肪伪影的干扰，图像质量仍需优化。此外，不同研究对APT阈值及生物标志物相关性的结论存在分歧，未来需统一标准以增强结果可比性。尽管APT成像技术目前仍面临诸多挑战，但随着技术瓶颈的突破与多学科协作的深化，未来有望与常规MRI形成互补，在临床应用中整合双方优势，提供更全面的影像学信息，从而为精准医学领域开辟全新的分子影像视角。