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病例报告
脑腱黄瘤病一例报告
陈春晖 雒攀 董文洁 卢婷 何元林 张鹏 周俊林

Cite this article as: CHEN C H, LUO P, DONG W J, et al. One case of cerebrotendinous xanthomatosis[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2024, 15(7): 151-153.本文引用格式:陈春晖, 雒攀, 董文洁, 等. 脑腱黄瘤病一例报告[J]. 磁共振成像, 2024, 15(7): 151-153. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2024.07.025.


[摘要] 本文为回顾性研究,遵守《赫尔辛基宣言》,经过兰州大学第二医院伦理委员会批准,免除受试者知情同意,批准文号:2023A-169。
[关键词] 脑腱黄瘤病;腱黄色瘤;磁共振成像;头颅
[Keywords] cerebrotendinous xanthomatosis;tendon xanthoma;magnetic resonance imaging;head

陈春晖 1, 2, 3, 4   雒攀 1, 2, 3, 4   董文洁 1, 2, 3, 4   卢婷 1, 2, 3, 4   何元林 1   张鹏 5   周俊林 1, 2, 3, 4*  

1 兰州大学第二医院放射科,兰州 730030

2 兰州大学第二临床医学院,兰州 730030

3 甘肃省医学影像重点实验室,兰州 730030

4 医学影像人工智能甘肃省国际科技合作基地,兰州 730030

5 兰州大学第二医院病理科,兰州 730030

通信作者:周俊林,E-mail:lzuzjl601@163.com

作者贡献声明:周俊林设计本研究的方案,对稿件重要内容进行了修改;陈春晖起草和撰写稿件,获取、分析和解释本研究的数据;雒攀、董文洁、卢婷、何元林、张鹏获取、分析或解释本研究的数据,对稿件重要内容进行了修改;周俊林获得了国家自然科学基金项目和中华国际医学交流基金会2021SKY影像科研基金项目的资助;全体作者都同意发表最后的修改稿,同意对本研究的所有方面负责,确保本研究的准确性和诚信。


基金项目: 国家自然科学基金项目 82371914 中华国际医学交流基金会2021SKY影像科研基金项目 Z-2014-07-2101
收稿日期:2024-04-09
接受日期:2024-07-10
中图分类号:R445.2  R742 
文献标识码:B
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2024.07.025
本文引用格式:陈春晖, 雒攀, 董文洁, 等. 脑腱黄瘤病一例报告[J]. 磁共振成像, 2024, 15(7): 151-153. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2024.07.025.

       本文为回顾性研究,遵守《赫尔辛基宣言》,经过兰州大学第二医院伦理委员会批准,免除受试者知情同意,批准文号:2023A-169。

       患者女,29岁,主诉“智力发育低下、运动不耐受伴反复癫痫发作23年”。为求诊治,家属分别于2000年、2016年携带患者在外院就诊,诊断为“癫痫、白内障”,先后予以氯硝西泮、丙戊酸钠、卡马西平、左乙拉西坦控制癫痫症状,并行双眼白内障手术。近1月来,患者突发步态不稳,行下肢局部浅表组织超声检查示右侧跟腱内实性低回声肿块。查体:大脑皮层高级功能粗测下降(时间-地点定向力、理解力、判断力、计算力、远近记忆力均粗测下降),双眼视力粗测下降,双瞳形状不规则,双侧咽反射消失,双下肢腱反射活跃,双侧深浅感觉查体不合作,双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准、双侧轮替试验不协调。实验室检查:血气分析、凝血功能均未见明显异常。

       影像学检查结果如下。(1)CT检查:双侧小脑齿状核见类圆形低密度影(图1A),边界尚清,考虑软化灶形成。(2)MRI检查:MRI头颅平扫示双侧小脑齿状核后方对称性斑片状稍长T1WI(图1B),稍长T2WI信号影(图1C),液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列中心呈低信号,周缘可见高信号环绕(图1D),小脑脑沟增宽。单侧踝关节及邻近长骨平扫示右侧腓骨(外踝)可见云絮状质子密度加权像(proton density weighted image, PDWI)压脂高信号影。跟腱下部局部明显肿胀,内见团块状异常信号影,T1WI呈低信号(图1E),PDWI压脂呈稍高信号,T2WI呈低信号,边界清,大小约为5.3 cm×2.2 cm,跟腱前方皮下软组织可见斑片状PDWI压脂高信号影。(3)下肢超声:右侧踝部皮下软组织探及大小约4.8 cm×1.5 cm低回声,边界清,内可探及点状血流信号。

       病理检查结果:患者于局部麻醉下行右踝包块活检术,病理检查肉眼观见梭形皮肤组织一块,大小约为0.5 cm×0.5 cm×0.2 cm,10×20倍光镜下示纤维结缔组织内可见较多的泡沫样组织细胞增生(图1F)。免疫组织化学染色结果(图1G):CD68(+),CD163(+),Ki-67阳性细胞数1%,考虑为(右侧跟腱)腱黄色瘤。

       基因分析结果:CYP27A1基因c.380 (exon2) G>A(编码区第380号碱基由G替换为A)导致氨基酸改变,p.R127Q (p.Arg127Gln)(第127号蛋白质序列由精氨酸变异为谷氨酸)为错义突变,c.1477-2 (IVS8) delA(编码区第1477号的碱基A缺失)为剪切位点改变。结合患者的临床表现、辅助检查以及基因检测,诊断为脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)。

图1  女,29岁,脑腱黄瘤病。1A:CT横轴扫描见双侧小脑半球齿状核类圆形低密度影,边界尚清;1B~1C: MRI冠状位扫描可见双侧小脑齿状核后方对称性斑片状稍长T1WI信号,稍长T2WI信号;1D:FLAIR呈高信号;1E:单侧踝关节及邻近长骨平扫见右侧腓骨(外踝)团块状T1WI低信号,边界清;1F:病理图(HE ×200),镜下可见纤维结缔组织内较多的泡沫样组织细胞增生;1G:免疫组化图,瘤细胞示泡沫细胞呈棕黄色或棕褐色,即CD6、CD163阳性。
Fig. 1  Female, 29-year-old, cerebrotendinous xanthomatosis. 1A: Transverse CT scan shows circular low-density shadows of dentate nuclei in bilateral cerebellar hemispheres with clear boundaries; 1B-1C: Coronal MRI scan shows slightly longer T1WI signals and slightly longer T2WI signals in symmetrical patches behind the dentate nucleus of the bilateral cerebellum; 1D: FLAIR shows a high signal; 1E: Plain scan of the unilateral ankle joint and adjacent long bones shows low signal and clear boundary of the right fibula (lateral malleolus) clumps on T2WI; 1F: Pathological picture (HE ×200), shows more foam-like histiocytic hyperplasia in the fibrous connective tissue; 1G: Immunohistochemical images show that the foam cells were brownish yellow or brown, that is CD68 (+), CD163 (+).

讨论

       脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis, CTX)是由固醇27-羟化酶上的CYP27A1基因突变引起的常染色体隐形遗传性疾病[1],在不同国家、地区及种族间的发病率存在较大差异,最近的一项全球遗传流行病学研究估计CTX的发病率为1/36042~1/468624[2]。在我国,CTX的发病率低,个体差异大。该病的自然史特点是从儿童期开始出现慢性腹泻,青年期出现白内障,成年期出现腱黄色瘤,再表现为痴呆、锥体麻痹、小脑性共济失调、周围神经病等进行性神经功能障碍[3]。本例患者于17岁时确诊为青年白内障,21岁时发现右侧跟腱腱黄色瘤,同时伴有癫痫等神经功能障碍,符合该病的流行病学特征。

       MRI是脑腱黄瘤病诊断的主要检查方法之一。一般来说CTX在MRI上的特征性表现有:(1)双侧小脑齿状核、小脑白质、脑室周围白质、内囊后肢、苍白球与脑桥前区的对称性T2WI高信号[4],疾病晚期齿状核可能在T2WI和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)上呈低信号;(2)幕上与幕下皮质萎缩、脑室周围白质异常、脑干病变、小脑萎缩;(3)肌腱黄色瘤的MRI表现主要为T1WI与T2WI的低信号。本例患者的头颅MRI结果显示为小脑萎缩及双侧小脑齿状核的对称性T2WI高信号,且踝部MRI示右侧跟腱处TIWI、T2WI低信号,PDWI压脂高信号,均与既往报道相符,属脑腱黄瘤病十分典型的影像学表现。患者双侧小脑齿状核的T2WI高信号可能是神经胶质细胞膜与髓磷脂中混入了更多胆固醇所致[5],因此可服用鹅去氧胆酸来降低血清胆固醇和甘油三酯。虽然该药物不能缩小腱黄色瘤或改善白内障[4],但可以稳定或改善神经系统表现,达到防止病情进展、提高生活质量的作用。本例患者出院后自服鹅去氧胆酸胶囊(250 mg/粒)2粒/日,1月后复查颅脑MRI示小脑多发异常信号并局部软化灶形成,表现大致同前相仿。近期电话随访明确,患者近期一般情况尚可,癫痫症状未再发生,远期预后有待后续随访评价。

       病理检查可作为诊断该病的重要依据。对腱黄色瘤组织进行伊红-苏木素染色后活检可见纤维结节内大量胆固醇晶体沉积,且被大量多核巨细胞和泡沫细胞包围[6],细胞无明显异型性和核分裂像。对本例患者的右踝包块行病理活检,结果符合腱黄色瘤的镜下表现。

       基因分析是诊断该病的另一重要手段,目前CYP27A1基因(编码固醇27-羟化酶)是唯一已知与CTX相关的基因[7]。对该患者的相关基因进行全外显子组测序分析,报告显示发现与该基因相关的两个变异,符合脑腱黄瘤病的基因表达。

       鉴别诊断:(1)Marinesco-Sjogren综合征。Marinesco-Sjogren综合征是一种GBA2基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病,以小脑萎缩伴共济失调、早发性白内障、肌张力低下和肌肉无力为主要临床表现,在MRI上表现为小脑萎缩,以小脑蚓部萎缩为著[8]。CTX与该病虽都具有小脑萎缩、青年期白内障及共济失调的表现,但本病无腱黄色瘤的形成,可鉴别二者。(2)谷固醇血症。谷固醇血症(sitosterolemia, STSL)是一种罕见的隐性遗传性疾病,是由固醇外转运蛋白基因ABCG5和ABCG8突变导致谷固醇及豆固醇的异常蓄积引起。临床表现以广泛的结节性和腱性黄色瘤、高胆固醇血症、过早动脉粥样硬化、溶血性贫血、关节炎和血小板减少性紫癜为主。尽管二者肌腱黄色瘤的MRI表现相一致,都表现为T1WI与T2WI的低信号,但STSL并无神经系统症状及青年白内障,可以借此来区分二者。(3)家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)。中国的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[9]指出,皮肤或腱黄色瘤及脂质角膜弓可作为诊断FH的一项重要标准。超过90%的FH是由LDLR基因突变引起的以显著升高的低密度脂蛋白胆固醇及皮肤/腱黄色瘤为主要临床表现的疾病, 因此我们可以将血浆中的低密度脂蛋白胆固醇浓度作为鉴别FH与CTX的指标。

       综上,CTX是一种发病率被低估的罕见疾病,这种疾病的早期诊断与治疗十分重要。当在MRI检查发现双侧小脑齿状核及其他结构的对称性T2WI高信号;脑室周围白质异常及脑实质萎缩;踝部T1WI与T2WI低信号肿块时,应考虑脑腱黄瘤病可能,结合成年人发病的流行病学特点可初步诊断,这将有助于临床医师根据患者表现进一步制订诊疗计划。明确诊断仍需结合病理检查及基因分析结果。

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