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临床研究
多序列影像组学结合临床及影像学特征预测脑胶质瘤IDH1基因突变
何金龙 高阳 吴琼 李波 王鹏

HE J L, GAO Y, WU Q, et al. Predicting IDH1 gene mutation of gliomas by combining clinical and imaging features with multiple sequence radiomics[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2023, 14(8): 27-33, 134.引用本文:何金龙, 高阳, 吴琼, 等. 多序列影像组学结合临床及影像学特征预测脑胶质瘤IDH1基因突变[J]. 磁共振成像, 2023, 14(8): 27-33, 134. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.08.004.


[摘要] 目的 探讨脑胶质瘤的多序列影像组学特征及临床相关参数预测脑胶质瘤异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase, IDH1)基因突变的价值。材料与方法 回顾性分析81例经组织病理学证实并有IDH1基因突变状态信息的脑胶质瘤患者。应用T2WI、T1WI、扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和对比增强MRI(contrast enhancement MRI, CE-MRI)五种图像进行影像组学特征提取,每个序列可提取107个影像组学特征,以上特征经单因素秩和检验、相关性分析及最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage selection operator, LASSO)降维筛选后,剩余特征采用多因素logistic回归分别建立各序列模型及多序列融合模型,包括T2WI模型、T1WI模型、DWI模型、ADC模型、CE-MRI模型和多序列影像组学模型。最后将多序列影像组学模型输出的组学分数与临床多因素模型结合建立联合模型。上述模型采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析各模型的预测效能,并采用DeLong非参数检验比较曲线下面积(area under the curve, AUC)的差异。此外,采用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估多序列影像组学模型和联合模型鉴别IDH1基因突变状态的临床收益。结果 联合模型在胶质瘤IDH1基因突变预测中表现出最佳的效能(AUC为0.928)。多序列影像组学模型的AUC值均高于T2WI、DWI和ADC模型(分别为0.865 vs. 0.752、0.656、0.631,P值均<0.05);联合模型的AUC值高于T2WI、T1WI、T1增强和多序列影像组学模型(分别为0.928 vs. 0.752、0.827、0.829、0.865,P值均<0.05);但联合模型和临床模型之间的AUC值差异无统计学意义(分别为0.928和0.880,P>0.05)。决策曲线分析表明,联合模型较多序列影像组学模型鉴别IDH1基因突变的临床收益高。结论 多序列影像组学特征、临床及MRI影像学特征的结合对术前鉴别脑胶质瘤IDH1基因突变有重要价值。
[Abstract] Objective To explore the value of multi-sequence radiomics features and clinical related parameters in predicting isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene mutations in gliomas.Materials andMethods A total of 81 patients with gliomas confirmed by histopathology and containing IDH1 gene mutation status information were analyzed retrospectively. Five types of images of T2WI, T1WI, diffusion weighted imaging (DWI), apparent diffusion coefficient (ADC), and contrast enhancement MRI (CE-MRI) were applied for radiomics feature extraction. Each sequence can extract 107 radiomics features. The above features were subjected to single factor rank sum test, correlation analysis, and least absolute shrinkage selection operator (LASSO) dimensionality reduction screening. Multivariate logistic regression was used to establish various sequence models and multiple sequence fusion models for the remaining features, including T2WI model, T1WI model, DWI model, ADC model, CE-MRI model, and multiple sequence radiomics model. Finally, a combined model is established by combining the Radscores output from the multi sequence radiomics model with the clinical multivariate model. The above models used receiver operating characteristic (ROC) curves to analyze the predictive performance of each model, and compared the differences in area under the curve (AUC) using DeLong non parametric tests. In addition, decision curve analysis (DCA) was used to evaluate the clinical benefits of multiple sequence radiomics models and combined models in identifying IDH1 gene mutation status.Results The combined model showed the best performance in predicting IDH1 gene mutations in gliomas (AUC: 0.928). The AUC values of multiple sequence radiomics models were higher than those of T2WI, DWI, and ADC models (0.865 vs. 0.752, 0.656, 0.631, P<0.05, respectively); The AUC value of the combined model was higher than that of T2WI, T1WI, T1 enhanced, and multi sequence radiomics models (0.928 vs. 0.752, 0.827, 0.829, 0.865, P<0.05, respectively); However, there was no statistically significant difference in AUC values between the combined model and the clinical model (0.928 and 0.880, respectively, P>0.05). The decision curve analysis showed that the combined model had higher clinical benefits in identifying IDH1 gene mutations with sequence radiomics models.Conclusions The combination of multi-sequence radiomics features, clinical and MRI imaging features has important value in preoperative differentiation of IDH1 gene mutations in gliomas.
[关键词] 脑胶质瘤;异柠檬酸脱氢酶1基因突变;影像组学;模型预测;磁共振成像
[Keywords] glioma of the brain;isocitrate dehydrogenase 1 gene mutation;radiomics;model prediction;magnetic resonance imaging

何金龙    高阳 *   吴琼    李波    王鹏   

内蒙古医科大学附属医院影像诊断科,呼和浩特 010030

通信作者:高阳,E-mail:1390903990@qq.com

作者贡献声明:高阳选题并设计了本研究方案,对稿件的重要内容进行了修改,并获得内蒙古自治区科技计划项目的资金资助;何金龙起草和撰写稿件,获取、分析或解释本研究的数据,并获得内蒙古医科大学面上项目的资金资助;吴琼、李波、王鹏获取、分析或解释本研究数据,对稿件的部分内容进行了修改。全体作者对最终要发表的论文版本进行了全面的审阅和把关,并最终同意该文发表,同意对研究工作各方面的诚信问题负责。


基金项目: 内蒙古自治区科技计划项目 2019GG047 内蒙古医科大学面上项目 YKD2022MS039
收稿日期:2022-05-09
接受日期:2023-07-21
中图分类号:R445.2  R739.41 
文献标识码:A
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2023.08.004
引用本文:何金龙, 高阳, 吴琼, 等. 多序列影像组学结合临床及影像学特征预测脑胶质瘤IDH1基因突变[J]. 磁共振成像, 2023, 14(8): 27-33, 134. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2023.08.004.

0 前言

       脑胶质瘤是原发性中枢神经系统恶性肿瘤中最常见的组织学类型,约占所有恶性脑肿瘤的75%[1],每年全球约有10万人被诊断为脑胶质瘤[2],具有高致死率和较高发病率等特点。临床上常见的脑胶质瘤的基因型为异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase, IDH1),它催化异柠檬酸氧化脱羧,在克雷布斯循环和细胞稳态中起着不可替代的作用。研究表明2007版WHO 2、3级胶质瘤约有80%存在IDH1基因突变[3],但具有IDH1基因突变的患者预后往往较好,而IDH1野生型者预后较差,例如胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)中IDH1野生型的患者中位生存期仅为15个月,而IDH1突变型GBM患者的中位生存期可达31个月;在间变性星形细胞瘤中,IDH1野生型者为20个月,而IDH1突变型者为65个月。研究证实脑胶质瘤患者IDH1基因突变与患者生存率的提高[4]、对替莫唑胺治疗[5]和放射治疗[6]的敏感性增加有关。因此,术前预测IDH基因型的突变状态对治疗选择和患者分层有着重要的意义[7]

       脑胶质瘤IDH1基因突变状态不同,表现出不同的影像学特征。常规MRI的特征与脑胶质瘤IDH1的基因突变状态相关[8],包括肿瘤的生长位置、强化方式、有无囊变及瘤周水肿等。但是这些特征缺乏统一的标准,较难在预测研究中广泛应用。伦勃朗视觉感受图像(Visually Accessible Rembrandt Images, VASARI)特征集是由美国癌症基因组图谱数据库团队的神经放射学家开发的,它制订了脑胶质瘤标准化的视觉及主观MR影像特征,定义了基于常规MRI的影像特征集,主要由肿瘤非强化区、肿瘤强化区、坏死区和水肿区等多个成像特征构成[9],目前已广泛应用于胶质瘤的分级诊断、基因型预测以及预后评估。

       目前,影像组学技术已广泛应用于脑胶质瘤的术前基因型状态预测及预后评估[10]。影像组学是基于影像图片高通量提取计算机相关的特征,统计并筛选这些特征可以实现对脑胶质瘤基因型不同状态的鉴别和预测。对于胶质瘤IDH1基因突变预测的研究主要有三个层次:第一,应用常规序列提取影像组学特征进行基因突变预测[11, 12, 13];第二,在常规序列基础上增加功能序列进行预测[14];第三,多序列影像组学结合MRI的语义特征进行预测研究[15]。研究发现MRI常规序列的影像组学特征模型可以较好地预测IDH1突变状态,加入功能序列建立的多序列影像组学模型可以提高预测效能,多序列影像组学模型结合MRI语义特征也可以提高预测效能。随着研究的深入,研究的复杂性增加,预测效能提升,研究的文献数量减少,基于上述研究现状,本研究进一步探讨基于DWI及ADC图的功能序列结合常规序列的影像组学特征在预测脑胶质瘤IDH1基因突变状态的效能,并探讨结合临床相关资料特征、MRI影像学特征,以及多序列影像组学特征建立的联合模型在脑胶质瘤IDH1基因突变状态中的预测价值,从而更全面地反映肿瘤的异质性,为临床术前划定手术切除范围及制订术后早期放化疗方案提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析内蒙古医科大学附属医院2018年1月至2021年9月期间初次诊断为脑胶质瘤的患者资料235例,经筛选,最终有81例符合研究要求,根据IDH1基因突变状态,分为两组,分别为野生型组和突变型组。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,所有方法均按照相关的指导方针和规定进行,并获得本院伦理委员会批准,免除受试者知情同意,批准文号:No.WZ(2022014)。

1.2 纳入和排除标准

       纳入标准:(1)术后诊断为胶质瘤,有明确的WHO肿瘤分级(2021版)和IDH1基因突变状态诊断;(2)在术前30天内进行头部MRI检查,具备T2WI、T1WI、T1WI增强扫描、DWI和ADC图像的患者。排除标准:(1)MR图像质量差(明显的运动伪影);(2)既往有脑部手术史;(3)已行放射治疗。

1.3 检查方法

       MRI设备采用两台3.0 T超导型MR扫描仪(西门子Skyra和GE Discovery 750),配备标准八通道头颅相控阵线圈。西门子Skyra扫描序列及参数如下:T2WI(TR/TE 5500 ms/117 ms,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm),T1WI(TR/TE 1600 ms/10 ms,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm),DWI(TR/TE 3530 ms/81 ms,b值为0 s/mm2和1000 s/mm2,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层距1 mm,层厚6 mm)和T1WI对比增强成像(TR/TE 1600 ms/10 ms,视野240 mm× 240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm)。

       GE Discovery 750扫描序列及参数如下:T2WI(TR/TE 5288 ms/125.5 ms,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚 6 mm),T1WI(TR/TE 2839.5 ms/24 ms,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm),DWI(TR/TE 3000 ms/65.8 ms,b值为0 s/mm2和1000 s/mm2,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm)和T1WI对比增强成像(TR/TE 2839.5 ms/24 ms,视野240 mm×240 mm,矩阵256×256,层间距1 mm,层厚6 mm)。增强扫描对比剂采用钆布醇(拜耳药业),静脉注射总量为0.1 mmol/kg。

1.4 临床资料及影像学特征

       临床特征包括患者性别、年龄、2021版WHO分级(1、2、3、4级)。

       MRI影像学特征:参照张惠柯等[9]以及WEI等[16]研究,VASARI注释包括30种不同的影像学特征,并根据与病变位置、病变实质形态、病变边缘形态、病变周围区域改变和远处改变相关的特征进行分类(https://wiki.nci.nih.gov/display/CIP/VASARI)。本研究特征分析由一名有6年诊断经验的放射科主治医师在一名有10年诊断经验的主任医师监督下进行,具体包括:肿瘤大小(≤6 cm或>6 cm,肿瘤实质最大层面的最大直径),肿瘤中心位置(左侧或右侧,肿瘤实质中心位于哪一侧),累及脑叶(额叶、枕叶、顶叶、颞叶、岛叶,评估肿瘤实质累及脑叶情况),累及皮层(累及与否,评估肿瘤实质是否累及皮层),累及深部白质(累及与否,评估肿瘤实质是否累及深部白质),累及软脑膜(累及与否,定义为增强图像上,病变邻近脑膜增厚且明显强化),累及室管膜(累及与否,定义为增强图像上病变邻近室管膜增厚且明显强化),肿瘤跨越中线(越过与否,肿瘤实质是否越过中线),水肿跨越中线(越过与否,肿瘤水肿区是否越过中线),肿瘤边界(清晰与否,肿瘤实质边缘是否可以看到明确的边界),出血(肿瘤是否存在出血信号,如在T1WI上有片状高信号或T2WI上有片状低信号),囊变和坏死(无、<25%、25%~50%、>50%,综合T2WI、T1WI和增强图像评估肿瘤内水样信号占整个肿瘤实质的比例)、水肿程度(≤1.6 cm或>1.6 cm,定义为T2WI上水肿最大层面肿瘤实质边缘至水肿最外缘的距离)、强化方式(无、环形强化、结节状强化、不规则形强化,根据强化的形态进行归类)、强化程度(无、轻度、明显,与平扫T1图像对比,增强后信号强度的变化程度进行归类,无信号强度变化定义为无,增强后稍高信号为轻度,明显高信号为明显)、信号特点(均匀、不均匀,综合T2WI及T1WI增强序列评估肿瘤实质的均匀性)。

1.5 影像组学数据处理

       肿瘤分割:首先进行图像配准,将T2WI、T1WI、T1增强、ADC和DWI图进行标准化自动预处理,包括重采样(设置体素为1 mm×1 mm×1 mm,以减少不同层厚之间的影响,并采用线性插值)、图像强度归一化(z-score)和图像灰度离散化(设定binwidth=5)。配准好的图像采用ITK-SNAP软件(3.8.0版,https://www.itksnap.org)进行肿瘤感兴趣区(regions of interest, ROI)勾画,在T2WI图像上沿肿瘤高信号外缘(包含水肿范围)逐层手动勾画,勾画完成后自动生成一个感兴趣体积(volume of interest, VOI),保存并命名该VOI为T2-VOI,该VOI再复制到配准后的其他序列图像上,分别保存并命名为T1-VOI、T1增强-VOI、ADC-VOI、DWI-VOI。勾画过程由一名有6年诊断经验的放射科主治医师完成,并在一名有10年诊断经验的主任医师监督下进行,ROI勾画观点不一致时,共同协商解决。

       特征提取:图像处理和影像组学特征提取采用PHIgo-AK软件(中国GE医疗),该软件内集成了Pyradiomics工具包[17]。将勾画获得的VOI导入PHIgo-AK软件进行影像组学特征提取。每个序列应用对应的VOI提取特征。最后,每个序列可提取107个特征。包括:一阶特征18个(如均值、标准差、偏度和峰度等);形态学特征14个;纹理特征75个[24个灰度共生矩阵、16个灰度游程矩阵(gray-level run-length matrix, GLRLM)、16个灰度大小区域矩阵(gray-level size zone matrix, GLSZM)、5个领域灰度差矩阵、14个灰度依赖矩阵]。

1.6 模型建立

       临床模型:对临床和影像学特征进行单因素分析,保留P<0.05的特征。然后采用多元逐步回归法保留最小的AIC(Akaike信息标准)特征集。最后,采用多元logistic回归建立多变量临床模型。

       影像组学模型:对81例脑胶质瘤MRI图像提取的影像组学特征按如下方法筛选:(1)使用单变量秩和检验,保留P<0.05的特征;(2)使用相关分析去除相关性大于0.8的特征;(3)采用LASSO回归法去除共线特征;(4)采用多元逐步回归法保留AIC最小的特征集。每个序列的影像组学特征均按此流程方式筛选。通过多元logistic回归建立各序列影像组学特征的独立模型[18],包括T1WI模型、T2WI模型、T1+C(T1WI增强)模型、DWI模型和ADC模型。将5种图像中差异有统计学意义的影像组学特征结合,建立一个影像组学融合模型,称为多序列影像组学模型。影像组学特征提取和分析的流程图见图1

       联合模型:多序列影像组学模型输出的影像组学分数(Radscore)与临床特征结合通过多元logistic回归建立联合模型。

图1  影像组学特征提取和分析的工作流程图。DWI:扩散加权成像;ADC:表观扩散系数;VOI:感兴趣体积。
Fig. 1  Workflow diagram of radiomics feature extraction and analysis. DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; VOI: volume of interest.

1.7 统计学分析

       使用R语言(版本:4.1.0,https://www.rproject.org)进行分析,P<0.05认为差异有统计学意义。使用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验和卡方检验或Fisher确切概率法(根据变量类型及分布而定)比较IDH1基因不同突变状态组的临床及影像学特征的差异。通过logistic回归建立模型,包括T2WI模型、T1WI模型、T1+C模型、DWI模型、ADC模型、多序列影像组学模型、临床模型、联合模型。5折交叉验证迭代20次去选择最佳的特征子集。采用交叉验证投票策略[19],多次选择的特征被用作最终特征集。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线和曲线下面积(area under the curve, AUC)评估模型预测效能,ROC曲线比较采用DeLong[20]非参数检验法,当P<0.05时认为模型间的AUC值差异有统计学意义。应用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估不同阈值概率下的净收益,从而评估模型的临床有用性。

2 结果

2.1 临床特征和临床模型评估

       最终经过纳入与排除标准筛选,共计81例脑胶质瘤患者纳入本部分研究,其中男40例,女41例,年龄18~75(46.6±12.5)岁。81例患者的一般临床资料见表1

       胶质瘤IDH1基因型不同状态组间的临床和MRI形态学特征比较见表2。单因素分析后,保留P<0.05的特征,剩余9个特征差异有统计学意义,分别为年龄、级别、是否侵犯额叶、是否侵犯顶叶、是否侵犯皮层、水肿程度、强化方式、强化程度和信号特征。上述特征通过多元logistic回归分析进一步筛选,剩余4个差异有统计学意义的特征(表3)。IDH1突变型比野生型累及额叶的风险增加,优势比(odds ratio, OR)=8.040,95% 置信区间(confidence interval, CI):2.057~38.670,P<0.05;IDH1突变型比野生型累及大脑皮层的风险增加,OR=7.390,95% CI:0.879~167.248,P<0.05;IDH1突变型比野生型表现为环状强化的风险降低,OR=0.026,95% CI:0.001~0.185,P<0.05;IDH1突变型比野生型表现为不规则强化的风险降低,OR=0.183,95% CI:0.046~0.629,P<0.05。以上差异有统计学意义的特征结合建立临床特征模型,绘制ROC曲线,AUC为0.880(95% CI:0.810~0.950)。相同WHO级别下IDH1突变型和野生型的影像学表现见图2

图2  IDH1基因不同突变状态下影像学表现。病例1(2A~2E):女,48岁,IDH1突变型,左侧额叶类圆形长T1、长T2信号,边界较清,DWI及ADC图未见明显扩散受限,增强扫描未见强化;病例2(2F~2J):男,47岁,IDH1野生型,右侧基底节见团块状长T1、稍长T2信号,边界不清,DWI及ADC图病变边缘扩散受限,周边见环状水肿信号,增强扫描肿瘤实质呈轻度环形强化。二者均为2级星形细胞瘤。IDH1:异柠檬酸脱氢酶1;DWI:扩散加权成像;ADC:表观扩散系数。
Fig. 2  Imaging manifestations of IDH1 gene under different mutation states. Case 1 (2A-2E): A 48 years old female patient, IDH1 mutant type, left frontal lobe with circular long T1 and long T2 signals, clear boundary, no obvious diffusion limitation on DWI and ADC images, and no enhancement on enhanced scans; Case 2 (2F-2J): A 47 years old male patient, IDH1 wild-type, with long T1 and slightly longer T2 signals in the right basal ganglia, unclear boundary, limited diffusion of the lesion edge on DWI and ADC images, and peripheral edema signals. The tumor parenchyma show mild circular enhancement on enhanced scan. Both patients are grade 2 astrocytomas. IDH1: isocitrate dehydrogenase 1; DWI: diffusion weighted imaging, ADC: apparent diffusion coefficient.
表1  IDH1基因不同突变状态组的临床资料
Tab. 1  Clinical data of different mutation status groups of IDH1 gene
表2  IDH1基于不同突变状态组的临床和MRI影像学特征比较
Tab. 2  Comparison of clinical and MRI imaging features of IDH1 based on different mutation status groups
表3  IDH1临床和影像学特征的多元logistic回归分析
Tab. 3  Multiple logistic regression analysis of clinical and imaging features of IDH1

2.2 影像组学模型评估

       每个序列筛选出有统计学意义的特征建立各序列模型,AUC值分别为T2WI:0.752,T1WI:0.827,DWI:0.656,ADC:0.631,T1+C:0.829。多个序列的差异有统计学意义的影像组学特征经LASSO和logistic回归分析之后,共剩余4个差异有统计学意义的影像组学特征,分别为:T2WI-First Order 10 percentile、T1WI-GLRLM Long Run Low Gray Level Emphasis、T1WI-GLSZM Small Area High Gray Level Emphasis、T1+C-First Order 90 percentile(图3A)。以上4个组学特征经多元logistic回归后建立多序列影像组学模型,其AUC值为0.860,并计算Radscore(图3B)。

图3  影像组学特征分析及各模型效能评估。3A:各序列差异有统计学意义的影像组学特征间相关性热图;3B:依据影像组学评分:绘制的条形图;3C:各模型预测IDH1基因突变状态的ROC曲线及AUC值(All:多序列影像组学模型;Clinical:临床特征模型;COMB:联合模型)。3D:多序列影像组学模型(All,红色曲线)和联合模型(COMB,绿色曲线)的决策曲线分析,Y轴代表净收益。IDH:异柠檬酸脱氢酶;DWI:扩散加权成像;ADC:表观扩散系数;ROC:受试者工作特征;AUC:曲线下面积;CI为置信区间。
Fig. 3  Radiomics feature analysis and effectiveness evaluation of various models. 3A: Correlation heatmap of radiomics features with significant statistical differences among sequences; 3B: Bar chart based on Radscore; 3C: Each model predicts the ROC curve and AUC values of IDH1 gene mutation status (All: multi sequence radiomics model; Clinical: clinical feature model; COMB: combined model). 3D: The decision curve analysis of multiple sequence radiomics models (All, red curve) and combined models (COMB, green curve), with the Y-axis representing net income. IDH: isocitrate dehydrogenase. DWI: diffusion weighted imaging. ADC: apparent diffusion coefficient. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve. CI: confidence interval.

2.3 模型效能比较

       各模型效能比较采用ROC曲线,结果显示联合模型AUC值为0.928,临床模型AUC值为0.880,多序列影像组学模型AUC值为0.865(图3C)。各模型AUC值比较采用DeLong非参数检验,结果显示多序列影像组学模型的AUC值高于T2WI、DWI和ADC模型(0.865 vs. 0.752、0.656、0.631,P<0.05);联合模型的AUC值高于T2WI、T1WI、T1+C和多序列影像组学模型(0.928 vs. 0.752、0.827、0.829、0.865,P<0.05);但联合模型和临床模型之间的AUC值差异无统计学意义(0.928 vs. 0.880,P>0.05)。本研究还采用决策曲线对比了联合模型和多序列影像组学模型在鉴别IDH基因突变状态的临床效益,结果显示联合模型的临床净收益大于多序列影像组学模型(图3D)。

3 讨论

       本研究应用胶质瘤的临床及MRI影像学特征、基于MRI各序列提取的影像组学特征建立预测模型,分析各模型以及多模型联合在预测胶质瘤IDH1基因突变状态中的效能。结果显示,结合多序列影像组学模型和临床及影像学特征建立的联合模型在预测胶质瘤IDH基因突变中的效能较高,表明临床特征、影像形态学特征以及影像组学特征三者结合可以更好地预测IDH1基因的突变状态。此外,本研究还提取了功能图像(DWI及ADC)的影像组学特征,与常规序列(T2WI、T1WI和T1增强)结合建立的多序列影像组学模型预测效能显著提高,进一步证实了功能序列影像组学特征在预测胶质瘤IDH1基因突变状态中的价值。

3.1 临床资料与MRI特征预测IDH1基因型状态的价值

       脑胶质瘤位于脑内不同的部位,比如功能性或非功能性的脑叶、大脑皮层或深部脑白质等,这些因素均可能给外科手术带来不同程度的影响,而且影响患者的预后。术前MRI特征包括肿块的边界清晰程度、信号强度均匀程度以及强化方式、强化程度等情况,这些因素均会影响手术切除的范围,与患者预后密切相关。通过对外科手术风险的研究发现,IDH1突变型脑胶质瘤常位于更有利于预后的脑区,如额叶等容易手术切除的脑区,少发于外科手术较难切除或与术后高死亡率相关的脑区,比如间脑和脑干[21]。PALDOR等[22]对204例GBM IDH1基因检测,发现22例存在IDH1突变,其中11例肿瘤位于额叶,提示IDH1突变型GBM好发于额叶。FERACO等[23]研究也证实,IDH突变状态更可能与额叶位置有关。本研究结果显示,IDH突变型比野生型更容易发生在脑额叶区,且更容易累及皮层,这一结论与上述研究结果一致,进一步证实IDH1突变型脑胶质瘤易发生于手术容易切除脑区且与较好的预后相关。IDH1野生型较突变型更常见病灶的环状或不规则强化,这说明IDH1野生型胶质瘤结构更复杂,肿瘤异质性更高,由于肿瘤生长速度快,其更易出现坏死,更丰富的微血管及血脑屏障破坏使得病灶环状或不规则强化增强,也预示着更强的侵袭性和不良预后。相比之下,IDH1突变型胶质瘤生长速度更慢,微血管相对不丰富,这一结论与文献报道[24, 25]基本一致。综上所述,脑胶质瘤的临床和影像学特征可对评价脑胶质瘤的侵袭程度和分析预后提供参考,在预测脑胶质瘤IDH1基因突变状态中有重要价值。

3.2 多序列影像组学预测脑胶质瘤IDH1基因突变状态的价值

       本研究结果表明,基于MRI 5种图像的影像组学特征构建的多序列影像组学模型可以较好地预测脑胶质瘤的IDH1基因突变状态,结合临床特征可以显著提高预测效能。目前已有较多文献[3, 26]证实了胶质瘤IDH1基因突变状态在临床诊断、治疗方法和患者预后中的重要价值。本研究结果表明,多序列的MRI影像组学模型优于单序列模型的预测效能。在单序列模型中,T1WI增强反映了肿瘤血管生成及血脑屏障破坏的程度及有关信息,而T1WI仅能反映肿瘤的解剖学信息,ADC可提供肿瘤细胞的组织结构、密度及水分子扩散等信息,与肿瘤血管生成、细胞增殖活性、细胞密度等因素密切相关,研究发现IDH1野生型胶质瘤ADC值低于IDH1突变型胶质瘤,表明IDH1野生型胶质瘤扩散受限更明显,原因是IDH1野生型胶质瘤异质性较强,肿瘤细胞代谢旺盛,新生肿瘤血管数目增多,丰富的血供及营养物质的输送,极大提高了肿瘤细胞的增殖能力,也导致了IDH1野生型胶质瘤更强的侵袭性[12]。YAN等[27]研究表明,多序列影像组学预测IDH状态的AUC值为0.884。ZHOU等[28]利用T1+C和T2-液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)不匹配征模型结合年龄,进行了IDH基因型状态预测,结果表明AUC为0.921。KIHIRA等[29]使用传统纹理特征和扩散纹理特征的组合模型进行了IDH1状态的预测,AUC值为1.0。本研究中多序列影像组学预测脑胶质瘤IDH1基因突变的AUC值为0.865,略低于上述研究中的AUC值,分析原因可能是样本量有限或不均衡所致,有待后续扩大样本量进一步证实。

       研究[4, 5, 6]表明,IDH1基因突变与胶质瘤患者的生存率增加以及对替莫唑胺治疗和放射治疗的敏感性增加相关。其可能机制为IDH1突变可将α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸[30],最终抑制血管生成和细胞增殖[31]。这说明IDH1野生型比IDH突变型星形细胞瘤更具有侵袭性。另有研究[32, 33]发现,伴有IDH1突变的低级别胶质瘤以及1p/19q共缺失者具有更好的临床预后。因此,术前通过多序列MRI影像组学构建模型预测或确定IDH1突变状态对脑胶质瘤患者的预后和治疗均有重要的临床意义。

3.3 临床模型结合影像组学模型预测胶质瘤基因型状态的价值

       本研究临床模型结合影像组学模型构建的联合模型在预测胶质瘤基因型状态中预测效能明显提高,其预测效能临床净获益也优于多序列影像组学模型。联合模型的AUC值最大,大于其他模型的AUC值。这说明临床信息整合MRI特征的影像组学特征能够更好地反映胶质瘤的肿瘤异质性,从而能更好地预测胶质瘤各基因型状态。TAN等[34]研究中也发现,多序列影像组学特征结合年龄因素在预测IDH基因突变状态中比单纯临床影像学特征效能更高(训练集AUC:0.913 vs. 0.817;验证集AUC:0.900 vs. 0.804)。ARITA等[35]研究显示,常规MRI序列影像组学结合病变位置信息在预测IDH突变型的准确度提高(AUC值由0.821提高到0.853)。而SUN等[10]研究也证明影像组学特征结合定性特征(VASARI得分和T2-FLAIR不匹配征)以及临床因素可以显著提高IDH突变型合并1p/19q共缺失型的预测效能(AUC值由0.757升高到0.803)。上述研究结果以及本研究结果均进一步证实了充分整合患者的临床因素、MRI表现特征和影像组学特征可以更高效能地预测胶质瘤的基因型状态,这将为临床上术前无创性评估和预测脑胶质瘤的IDH1基因突变状态提供新的思路与方法。

3.4 局限性

       本研究存在以下不足:首先,本研究为单中心的回顾性研究,且样本量较少;第二,与其他影像组学研究相似,由于涉及很多的变量可能存在过拟合的风险;第三,本研究中的ROI选取范围为肿瘤的最大范围,瘤周水肿的成分包含在内,这样虽然包含了肿瘤的所有特征信息,但没能对肿瘤瘤体的成分进行独立分割,可能导致对瘤体成分特征分析数据产生一定偏倚。

4 结论

       综上所述,本研究通过分析和探讨基于5种图像的MRI影像组学模型及整合临床信息的联合模型在预测脑胶质瘤IDH1基因突变状态的预测效能,初步证实了利用患者的有关临床信息及MRI影像学特征可以较好地预测脑胶质瘤的IDH1基因突变状态。基于多个序列MRI信息组合的影像组学模型对预测IDH1基因型突变状态的效能较单序列明显提高。通过整合临床信息、MRI影像学特征及多序列影像组学特征建立的联合模型,将更好地实现胶质瘤患者IDH1基因突变状态的术前精准预测,对胶质瘤的预后评估及治疗计划的制订具有重要价值。

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