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综述
磁共振成像在预测急性缺血性脑卒中预后中的研究进展
欧阳烽 王博 陈晔 尹明雪 曾献军

Cite this article as: Ouyang F, Wang B, Chen Y, et al. Research progress of magnetic resonance imaging in predicting the prognosis of acute ischemic stroke[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2022, 13(7): 147-151.本文引用格式:欧阳烽, 王博, 陈晔, 等. 磁共振成像在预测急性缺血性脑卒中预后中的研究进展[J]. 磁共振成像, 2022, 13(7): 147-151. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.07.029.


[摘要] 脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率的特点,已成为国人致死、致残的第一大病因,如何提高患者预后是个全球性难题。近些年来,随着影像检查手段的不断进步以及脑卒中研究工作的持续推进,对于脑卒中患者的预后情况我们已经能够窥测一二,精准预测脑卒中患者预后具有重要的临床意义,不仅可以帮助临床估计病情发展,且有助于优化早期个体化康复。本文针对缺血性脑卒中预后预测的磁共振成像方法进行综述,旨在为临床决策提供客观参考。
[Abstract] Stroke is characterized by high incidence rate, high recurrence rate, high disability rate and high mortality rate, it has become the main cause of death and disability in China. How to improve the prognosis of patients is a global problem. In recent years, with the continuous progress of imaging means and stroke research work, we have been able to do some prediction for the prognosis of the patients with stroke, accurately predict the prognosis of stroke patients has important clinical significance, can not only help the clinical estimation development, and help to optimize the early individualized rehabilitation. This paper reviews the value of MRI in prognosis prediction to ischemic stroke patients, aiming to provide objective reference for clinical decision making. In general, the diagnosis and treatment of stroke still faces severe challenges, and research in related fields needs to be carried out.
[关键词] 脑卒中;磁共振成像;预后;评估
[Keywords] stroke;magnetic resonance imaging;prognosis;estimate

欧阳烽    王博    陈晔    尹明雪    曾献军 *  

南昌大学第一附属医院影像科,南昌 330006

曾献军,E-mail:xianjun-zeng@126.com

作者利益冲突声明:全体作者均声明无利益冲突。


基金项目: 江西省自然科学基金 S2019ZRZDB0311
收稿日期:2022-02-28
接受日期:2022-07-05
中图分类号:R445.2  R743.3 
文献标识码:A
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2022.07.029
本文引用格式:欧阳烽, 王博, 陈晔, 等. 磁共振成像在预测急性缺血性脑卒中预后中的研究进展[J]. 磁共振成像, 2022, 13(7): 147-151. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.07.029

       脑卒中是我国居民死亡的首位病因[1]。在过去的数十年里,我国脑卒中患者数量明显上升,据推测,到2030年我国脑卒中事件的发生率相较2010年将升高约50%[2]。目前脑卒中患者的治疗康复仍面临着很大的挑战,如何提高脑卒中患者预后依旧是一个重大的公共卫生问题[3]

       脑卒中被定义为由血管原因引起的急性中枢神经系统局灶性损伤[4],大多数为缺血性事件。尽管卒中表现为多种临床综合征,但神经影像学检查是帮助区分卒中亚型和指导治疗决策的最重要的生物标志物[5]。本文重点归纳了对急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)患者预后有预测意义的一些MRI指标,旨在加深对MRI检查的认识,提高其综合运用并助力脑卒中康复。

1 基于血流征象的评估

1.1 侧支与灌注水平

       侧支代偿水平与再灌注成功率、出血转化及预后恢复密切相关,被认为是AIS患者预后的可靠影像预测标志物之一,尤其软脑膜侧支代偿水平至关重要,有效的侧支循环可限制低灌注脑区向坏死进展[6]。现阶段有多种MRI检查手段可以反映AIS患者侧支状况,并且已经发现一些能够预测预后的指标。

1.1.1 FLAIR血管高信号征

       液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)序列是颅脑MRI常规扫描序列。FLAIR血管高信号征(FLAIR vascular hyperintensity, FVH)被定义为局灶性、条状或蛇形高信号,常见于蛛网膜下腔,相对于脑脊液信号稍低。FVH并不代表血栓,而是提示缓慢或紊乱的软脑膜侧支血流,依然维持着半暗区灌注,限制缺血进展。FVH越多表明软脑膜侧支代偿越丰富,提示相应脑区存在可挽救的脑组织可能性越大[7]。基于有无FVH征象,Dong等[8]发现FVH征阳性(OR=2.12;95% CI:1.13~3.99;P=0.02)可能是前循环AIS患者在90 d时结局更好的预测因素。基于FVH-扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)不匹配原则,Jiang等[9]发现接受血管内治疗后3个月功能结局良好的AIS患者具有更高的FVH评分和更小的DWI面积(OR=14.311;95% CI:2.670~76.703;P=0.002)。基于FVH-Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS)系统,Zhu等[10]的回顾性研究发现,基线FVH评分对于静脉溶栓的AIS-LVO(AIS-large vessel occlusion)患者预后具有很好的预测性能(AUC=0.835),与出院时美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评分和1、3、6个月时改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分呈负相关。基于FVH-ASPECTS系统,Derraz等[7]对血栓切除术治疗的前循环AIS-LVO高龄患者回顾性研究发现,较高的FVH评分与患者3个月功能结局(OR=1.96;95% CI:1.16~3.32;P=0.01)和死亡率(OR=0.54;95% CI:0.34~0.85;P=0.007)的改善独立相关。FVH评分高的患者具有良好的临床预后,特别是仍处于溶栓时间窗内的AIS患者,若采取积极的再灌注治疗,往往能有较大的获益。当然,在评估FVH的预后价值时,应综合多因素考虑,特别是发病时间和治疗前后的差异。

1.1.2 动脉自旋标记

       动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)是使用流动的血液作为内源性对比剂来评估脑灌注的一种定量MRI技术,并已被用于识别AIS患者的侧支循环。动脉穿行伪影(arterial transit artifact, ATA)被证实与侧支水平相关,皮质ATA存在提示丰富的软脑膜侧支血流,可减轻缺血进展,减少神经细胞梗死[11]。ATA在ASL图像上表现为低灌注脑组织周围的匍匐走行的线样高信号影,因血管狭窄或闭塞后血流减慢或逆行血流滞留在软脑膜血管造成。研究[12]发现ASL侧支水平与AIS患者的出院时mRS评分下降1分之间显著相关(OR=5.1;95% CI:1.2~22.15;P=0.03)。Nam等[13]报道ASL灌注不足(aOR=2.82;95% CI:1.27~6.27)与AIS 7 d内缺血复发正相关,并且ATA征被认为是保护因素,而因大血管闭塞形成的近端动脉内高信号征(intra-arterial high-intensity signal, IAS)则被认为是危险因素。另外,Zhang等[14]发现基于1.5 s和2.5 s标记后延迟时间(post label delay, PLD)得到的ASL-脑血流量(cerebral blood flow, CBF)图计算获得的低灌注体积比(hypoperfusion volume ratio, HVR)可能是AIS患者72 h内神经功能恶化的有用预测因子(AUC=0.794),并且推测HVR值可能是血流动力学障碍的标志。Lu等[15]回顾54例接受机械血栓切除术的AIS患者,以术后高于对侧130%的血流量增加定义为ASL高灌注,研究发现ASL高灌注与术后再通有关,并且可能是AIS患者90 d时神经系统良好结局的独立预后标志物(AUC=0.734)。ASL技术能够无创性评估AIS患者血流动力学,具有取代动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast-enhanced, DSC)灌注的潜力,伴随着技术的进步,更多有价值的指标将会被发掘。

1.1.3 DSC灌注成像

       利用顺磁性对比剂成像,基于血脑屏障模型得到半定量的局部脑血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)、局部脑血容量(regional cerebral blood volume, rCBV)、平均通过时间(mean transit time, MTT)、达峰时间(Tmax)、峰值时间(time to teak, TTP)等血流动力学参数,这些参数可以对短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)和AIS进行评估,并可通过侧面反映侧支循环情况来指导治疗,而TTP被认为是反映缺血性脑卒中最敏感的指标。Seiler等[16]基于DSC-MRI的信号方差开发了一种不依赖观察者的评估软脑膜侧支的新方法,根据DSC原始数据时间序号中信号变化的大小,提取代表软脑膜侧支血管的体素来计算侧支血管指数(collateral vessel index, CVI),结果发现CVI是衡量可挽救组织的指标,与灌注核心不匹配率显著相关,是功能预后良好的独立预测因子(AUC=0.71)。AIS患者血管内治疗后TTP图上低灌注体积(AUC=0.90)及体积变化量与90 d良好功能结局(AUC=0.82)和7 d内神经系统症状改善(AUC=0.86,0.82)有关,比Tmax及术后再通分级预测性能更好[17]

1.1.4 磁敏感加权成像

       磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)是利用不同组织间磁敏感性差异来产生对比的成像技术,已被证明可以用于动脉内血栓、预测出血转化以及侧支循环的评估[18]。基于SWI上突出血管征(prominent vessel sign, PVS)进行侧支估计在临床上被证明是可靠的,具有早期预后价值,SWI可以反映AIS病理改变的征象,有助于评估患者早期神经功能改善或恶化。Lee等[19]发现基于SWI图像上突出的皮髓质静脉评分构建的侧枝评估系统分级与AIS患者90 d神经功能预后呈线性负相关(aOR=6.22;95% CI:1.16~33.24;P=0.03),也验证了PVS在侧支分级的可靠性。以往认为脑微出血与静脉溶栓后脑出血风险增加和再灌注治疗不良预后有关,但是Schlemm等[20]一项基于双盲、多中心、随机的WAKE-UP试验数据的研究发现,脑微出血数量与AIS患者溶栓后症状性脑出血风险增加有关(aOR=2.32;95% CI:0.99~5.43;P=0.052),但对90 d的功能结局没有明显影响(aOR=0.99;95% CI:0.59~1.64;P=0.955),遗憾的是研究对脑微出血的量化存在局限,微出血灶量变是否会引发质变从而影响AIS患者再灌注结局有待更大容量的前瞻性多中心研究来验证。

       定量磁化率成像(quantitative sensitivity magnetization, QSM)产生于SWI技术,是一种磁共振铁定量技术,从相位信息中计算得到组织的磁敏感分布,可用于估计皮质静脉中的局部氧提取分数(oxygen extraction fraction, OEF)。Dimov等[22]在8只麻醉犬类身上进行实验,获得正常和缺血状态下大脑的灌注和DWI等数据,在后处理QSM和定量脑血流图中,量化缺血和正常大脑半球侧脑中动脉供血区域的值的变化,结果表明,在磁敏感定量值、脑灌注、梗死体积和脑侧支评分的变化之间存在显著的相关性。此外,Zhang等[23]发现,梗死核心的OEF值在缺血性卒中的急性期、早期亚急性期和晚期亚急性期均呈下降趋势,基于QSM+定量血氧水平依赖(QSM plus quantitative blood oxygen level-dependent,QSM+qBOLD)模式的OEF定量技术,可以提供更多在CBF和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)无法获得的组织活力的信息,可能有助于更好地管理缺血性卒中患者。OEF已被应用于识别AIS半暗带[24],Uchida等[25]在一项前循环AIS-LVO的前瞻性研究中,以DSC-MRI灌注-核心不匹配比≥1.8定义半暗带组织为参照,验证了QSM成像识别半暗带的可行性,并且发现OEF值的增加与患者30 d NIHSS评分下降相关(r=-0.624;95% CI:-0.891~-0.039;P=0.041),具有指导急性缺血性卒中患者治疗的潜力。

1.1.5 磁共振血管成像

       软脑膜侧支血管是AIS进展与再通的决定因素,磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)无电离辐射,是评估侧支循环的可靠技术,能较好显示脑血管二级侧支循环[26],对AIS预后预测有重要意义。Yang等[27]发现,相比于卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)及密集网络算法,基于深度学习DD-CNN(dense dilated block-CNN)算法的MRA图像特征在评价综合康复护理对AIS患者神经康复的方面具有良好的应用价值,其平均Dice相似系数、敏感度及准确度最高,分别为97.8%、96.8%和97.9%。

1.2 脑血管反应性

       脑血管反应性(cerebrovascular reactivity, CVR)是脑血流储备状态的重要指标,代表着脑血管适应灌注压的变化通过自我调节能力或代偿来维持脑血流稳定的能力,如果这种自我调节能力耗尽,将大大增加脑梗死的风险,各种临床症状也与脑灌注的急慢性变化有关[28]。目前检测CVR的方法有很多[29],包括核医学、经颅多普勒超声及放射学检查在内的诸多手段,其中应用最广泛的是乙酰胆碱负荷与增加CO2水平后的脑灌注影像学检查。研究发现[30],CVR状态与AIS患者的症状改善和预后恢复有着紧密的联系,对神经功能缺损及预后评估具有重要的预测意义。Sebök等[31]在一项研究大脑后动脉流速与BOLD-CVR之间关系的前瞻性试验中发现,在缺血性脑卒中的急慢性阶段,BOLD-CVR可能具有评估缺血性卒中人群复发性缺血事件风险的价值。目前CVR的研究主要集中在脑小血管疾病,在AIS方面的应用尚不多,其预测价值有待数据验证。

2 基于血脑屏障完整性的评估

       血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)破坏是AIS发生发展过程中常见改变,在AIS后数小时内,BBB有一个早期可逆的开放,随后由于基质金属蛋白酶和环氧合酶介导的炎症反应导致血管内皮及细胞外基质破坏,BBB渗透性升高,继发血管源性脑水肿、颅内压增高等一系列严重危害生命的病理反应,建立BBB破坏和预后之间的联系有助于开发生物标志物和针对性的治疗方法[32]

       Nadareishvili等[33]基于DSC灌注成像生成BBB通透性图,对AIS患者发病后24 h和第5 d进行BBB评估,结果显示AIS后24 h(AUC=0.67)和第5 d(AUC=0.77)测量的BBB通透性增加与接受溶栓患者1~3个月功能结局较差相关,同时证实了第5 d BBB破坏在确定功能结局方面比发病后24 h起着更重要的作用,且第5 d BBB通透性每增加1%,达到良好功能结果的机会就会降低75%。ACTION实验[34]通过DSC灌注成像量化AIS后24 h的BBB通透性,结果发现较高的BBB通透性与那他珠单抗溶栓5 d(r=0.078;P=0.002)和30 d(r=0.039;P=0.036)的不良mRS相关,logistic回归发现,卒中后24 h测量的BBB通透性每增加1%,在90 d达到良好功能结果的可能性降低一半(OR=0.53;95% CI:0.30~0.95;P=0.032)。渗透性分析(dynamic contrast enhancement, DCE)被认为是目前体内无创评估BBB通透性的最有效技术[35],转移常数Ktrans是评估BBB渗透性最有力的指标,这一点在Huang等[36]的大鼠队列研究中进一步得到了验证,该研究认为T2值(F=15.442,P<0.0001)、T2*值(F=10.402,P=0.003)、T1值(F=30.887,P<0.0001)与Ktrans值(F=28.358,P<0.0001)均可以反映BBB通透性及可视化糖尿病缺血再灌注损伤。可见,AIS后的BBB动力学可以为AIS的未来治疗提供新见解。

3 基于脑组织功能状态的评估

       神经可塑性与神经系统的预后密切相关,神经可塑性与神经生成、神经胶质生成、血管生成和神经元重构等机制紧密关联。目前对脑卒中后神经可塑性的理解主要来自于组织学、免疫组化学等侵入性方法,难以实现动态评估。MRI能够无创地监测AIS后脑组织演变,基于足够的信号对比可以进行良好的显示[37]

3.1 扩散成像

       DWI在AIS早期诊断中优势显著,ADC<620×10-6 mm2/s提示梗死核心,由基线DWI体积可以预测AIS患者临床预后[9, 19]。最近一项研究[38]基于AIS治疗前DWI的影像组学特征通过支持向量机(support vector machine, SVM)分类器构建模型,发现该预测模型对AIS机械取栓术后预后具有较高的预测价值(AUC训练集=0.956,AUC测试集=0.801)。Kishi等[39]利用相对DWI信号强度(relative DWI signal intensity, DWI-rSI)作为预测血管内取栓术后结局的影像指标,结果发现梗死区高DWI-rSI是AIS患者术后不良预后的独立危险因素(OR=6.84;95% CI:1.13~41.3;P=0.04),该指标可能有助于术前的患者筛选。另有报道[40]称超高b值(10 000 s/mm2)DWI对灰白质新发缺血性病变之间的微小扩散差异极为敏感(AUC=0.872),或可进一步强化DWI的应用价值。

       脑白质微结构的完整性与AIS预后结局的内在联系一直是临床研究热点。扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)能够表征水在三维空间中的扩散,推断神经纤维束状态,经典参数包括各向异性分数(fractional anisotropy, FA)、平均扩散系数(mean diffusivity, MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity, AD)和径向扩散系数(radial diffusivity, RD)。Moulton等[41]对静脉溶栓的AIS患者在卒中后24 h进行DTI检查,使用SVM构建模型基于上述DTI各项指标构建3个月的功能结局的预测模型,发现基于AD构建的模型准确率最高,这表明AD反映的AIS信息可更好地预测功能结局,可能是量化AIS脑组织微观结构损伤的更合适的生物标志物。Wilmskoetter等[42]使用多元线性回归和交叉验证弹性网络回归模型,分析68名慢性卒中失语症的患者20个与语言相关区域的语言治疗前后的关系,证明区域网络控制理论(network control theory, NCT)的定量方法可以反映残余语言网络的状态及其与其他大脑网络的相互作用,下额叶区域网络能够预测失语症治疗后6个月的语言恢复。Moulton等[43]对17例(运动队列)和28例(失语症队列)轻至重度AIS患者在发病后24 h内进行DTI检查,3个月后采用复合运动评分和失语症障碍量表评估运动和语言结果,结果提示皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)中AD的比例是长期运动结局的独立预测因子,弓状束中AD的比例与年龄和初始失语症严重程度是3个月失语症结局的独立预测因子。Lee等[44]对70例AIS患者发病后第2周及3个月分别进行了DTI检查和运动功能评估,并提取FA值作为白质束损伤的量化指标,结果发现CST的损伤与患者上肢功能恢复显著相关,当CST损伤较轻时皮质小脑束(corticocerebellar tract, CCT)与上肢功能恢复呈显著相关,提示利用CST(R2=0.380)和CCT(R2=0.320)FA值构建上肢功能恢复预测模型,可以指导AIS患者亚急性期的运动恢复。大脑脑网络形成新连接的能力可能决定了功能恢复的水平,DTI是量化急性缺血程度及其与功能结局潜在关系的有力手段。此外,包括扩散峰度成像、扩散谱成像等在内的各种先进的高阶张量成像模型皆能够定量神经突触信息,可提高卒中后神经可塑性的评估能力,在卒中预后预测方面具有巨大的潜在价值[37]

3.2 血氧水平依赖功能磁共振成像

       血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI)基于BOLD信号中的低频段反映大脑内在活动,可用于探讨认知相关的大脑功能活动。有研究发现[45]静息态脑网络的受损、激活及功能连接改变与失语症患者的语言受损及恢复有关。BOLD-fMRI评估可提供脑卒中对运动系统损伤程度的最佳信息,并对脑卒中后的肢体运动恢复具有预测价值,比如卒中后双手功能的结局及恢复取决于CST损伤的程度以及初始运动感觉和认知功能障碍[46]。Chen等[47]曾验证了静息态功能磁共振成像(resting state-functional MRI, rs-fMRI)在估计AIS患者再灌注治疗后功能和灌注情况的有用性,发现再灌注区域的平均局部一致性值与mRS评分呈负相关关系(r=-0.523,P=0.027)。Min等[48]对卒中后1个月的患者进行rs-MRI检查,发现使用rs-fMRI扫描进行半球间功能连接测量可以为预测卒中康复期间的手部运动恢复提供有用的临床信息。D'Imperio等[49]发现,结合临床、神经生理学和形态学、功能成像评估的研究可能为缺血性卒中后是否有恢复的前景提供更好的预测信息,BOLD-fMRI指标有助于预测AIS后的运动功能结局。目前BOLD-fMRI在卒中领域的研究主要集中于病情相对稳定的亚急性与慢性期,可能因为AIS症状风险及自主依从性差,难以耐受长时间的扫描,早期的应用更有待将来技术的进步。

3.3 磁共振波谱成像

       磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)可以无创性测定脑组织化学物质变化,N-乙酰乳糖(N-acetylpartate, NAA)、胆碱(choline, Cho)和肌酸(creatine, Cr)是MRS上的三种主要代谢物,对于神经系统稳态平衡很关键。神经元组织的保存对于卒中康复至关重要,AIS发生后会造成长期的神经元丢失,卒中后MRS代谢物水平的连续变化可用于监测治疗变化,治疗后NAA浓度的改变以及与NIHSS评分的潜在相关性支持潜在的治疗效果,可能为开发促进组织修复、功能恢复和脑代谢平衡的基于细胞的新疗法提供了新机遇。研究表明[50],MRS可以通过检测AIS相关代谢物的改变来反映区域病理变化,受试着工作特征曲线显示基于点解析波谱(point resolved spectroscopy, PRESS)长回波/激励回波采集方式(stimulated-echo method, STEAM)短回波,病灶区N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)预测AIS患者预后的敏感度是57.1%/88.9%、28.6%/66.7%、57.1%/77.8%,特异度是75%/80%、87.5%/80%、87.5%/60%。Mazibuko等[51]研究了AIS患者亚急性期神经元丢失的演变模式,通过在AIS后2、6和12周进行MRS扫描及功能恢复进行评估,结果表明NAA的进行性下降和Cho、Cr和乳酸(Lac)的晚期增加可能代表进行性非缺血性神经元丢失、神经元代谢抑制和/或分裂效应,这对运动恢复有不利影响,限制这种持续的亚急性组织损伤可能会改善卒中的恢复,12周时NAA和Cho浓度或是AIS后运动恢复的潜在生物标志物。

       化学交换饱和传递技术(chemical exchange saturation transfer, CEST)基于MRS成像技术发展而来,利用磁化传递效应和双池交换理论测定水分子信号的变化,可以间接获得大分子的浓度等信息。酰胺质子转移(amide proton transfer, APT)成像技术是一种新型CEST技术,主要用于探测蛋白质和多肽等物质的浓度,APT值的大小可以反映pH值的变化,在感测脑组织缺血后pH值改变方面敏感性高,且不同模型的APT定量技术在区分AIS病理组织的可重复性和能力存在一定差异[52]。Lin等[53]对发病24~48 h内的AIS患者进行APT加权成像,比较缺血侧和对侧的APT值变化,结果表明,APT信号差异可用作评估AIS患者卒中严重程度(R2=0.578,P<0.001)和90 d功能预后的有效工具(R2=0.55,P<0.001)。

4 结语与展望

       目前我们正处于多模式影像成像及人工智能时代,通过组合不同的序列优势,取长补短,强强联合,有助于凝练有价值信息。例如各种不同匹配模式的开发,其应用价值也已在Lancet等杂志发表的一些临床研究中得到了证实[54, 55]。除此之外,包括SWI+DWI、结构MRI+DWI+fMRI等在内的组合模式的预后预测也相继被报道[19, 56]。基于MRI多参数影像特征建模,在预测AIS后病情演变和功能结局方面展现出巨大潜力[57, 58]。然而,众多的MRI检查序列之间是否存着预测准确性差异以及检查的可靠性仍然存在争议,今后临床工作中如何权衡各种影像检查的选择,还需要更多的研究来论证。

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