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临床研究
慢性肝病背景下磁共振弹性成像肝脏硬度值的可重复性和稳定性研究
盘中贤 文武成 孟凡琦 郝连涛 李主镜 袁景 杨晓燕 吕涵青 胡元明 陈玥瑶

Cite this article as: Pan ZX, Wen WC, Meng FQ, et al. The reproducibility of liver stiffness from magnetic resonance elastography under confounding factors in patients with chronic liver disease[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2022, 13(7): 35-41.本文引用格式:盘中贤, 文武成, 孟凡琦, 等. 慢性肝病背景下磁共振弹性成像肝脏硬度值的可重复性和稳定性研究[J]. 磁共振成像, 2022, 13(7): 35-41. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.07.007.


[摘要] 目的 探讨磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)肝脏硬度值(liver stiffness, LS)在慢性肝病(chronic liver disease, CLD)背景下的可重复性及稳定性。材料与方法 收集2019年4月至2020年6月在我院进行同一天2次肝脏MRE检查的60例CLD患者病例,由2名观测者测量LS值。应用多回波Dixon序列检测横向弛豫率(R2*)值及质子密度脂肪分数(proton density fat fraction, PDFF),评估患者有无肝铁过载或脂肪变性。计算体质量指数(body mass index, BMI),BMI≥25 kg/m2为高BMI。根据患者是/否肝铁过载、脂肪变性或高BMI进行分组,采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)及Bland-Altman法评估各组LS值的观察者内、观察者间及短期复查的可重复性及稳定性。结果 LS值的观察者内、观察者间及短期复查的ICC分别为:肝铁过载组0.987、0.981、0.982;脂肪变性组0.994、0.990、0.987;高BMI组0.958、0.948、0.926。Bland-Altman图示观察者内、观察者间及短期复查的LS差值大部分在95%一致性界限内,差值的均值(上限,下限)分别为:肝铁过载组0.02(-0.10,0.13)、0.00(-0.14,0.15)、0.04(-0.09,0.16);脂肪变性组0.01(-0.09,0.11)、0.00(-0.13,0.13)、0.04(-0.10,0.17);高BMI组0.00(-0.10,0.11)、-0.01(-0.13,0.11)、0.03(-0.09,0.16)。剔除潜在混杂因素后,LS值的观察者内、观察者间及短期复查ICC分别为:肝铁过载组0.978、0.984、0.918;脂肪变性组0.996、0.996、0.990;高BMI组0.907、0.968、0.957。结论 在CLD患者的肝铁过载、脂肪变性或高BMI背景下,MRE-LS值具有极高的可重复性及稳定性。
[Abstract] Objective To investigate the reproducibility and stability of liver stiffness (LS) from magnetic resonance elastography (MRE) in the background of chronic liver disease (CLD).Materials and Methods From April 2019 to June 2020, sixty patient cases with CLD had liver MRE twice on the same day at our hospital were enrolled, and LS was measured by two observers. The multi-echo Dixon sequence was applied to detect R2* and proton density fat fraction (PDFF) to assess whether a patient had hepatic iron overload or steatosis. High BMI was defined as a BMI of higher than 25 kg/m2. Patients were divided into groups based on whether or not they had hepatic iron overload, steatosis, or a high BMI. The intraclass correlation coefficient (ICC) and the Bland-Altman method were used to analyze the intra-observer, inter-observer, and short-term re-examination reproducibility and stability of LS in each group.Results The intra-observer, inter-observer and short-term re-examination ICCs for LS values were: 0.987, 0.981 and 0.982 for the hepatic iron overload group; 0.994, 0.990 and 0.987 for the steatosis group; and 0.958, 0.948 and 0.926 for the high BMI group. The Bland-Altman plots show that most of the LS differences between intra-observer, inter-observer, and short-term re-examinations were within the 95% limits of agreement, and the mean values (upper, lower) of the differences were: hepatic iron overload group 0.02 (-0.10, 0.13), 0.00 (-0.14, 0.15), 0.04 (-0.09, 0.16); steatosis group 0.01 (-0.09, 0.11), 0.00 (-0.13, 0.13), 0.04 (-0.10, 0.17); high BMI group 0.00 (-0.10, 0.11), -0.01 (-0.13, 0.11), 0.03 (-0.09, 0.16). After excluding potential confounding factors, the intra-observer, inter-observer and short-term re-examination ICCs for LS values were: 0.978, 0.984 and 0.918 for the hepatic iron overload group; 0.996, 0.996 and 0.990 for the steatosis group; and 0.907, 0.968 and 0.957 for the high BMI group.Conclusions MRE measures of liver stiffness in CLD patients with hepatic iron overload, steatosis, or a high BMI are highly reproducible and stable.
[关键词] 慢性肝病;铁过载;脂肪变性;磁共振弹性成像;可重复性
[Keywords] chronic liver disease;iron overload;steatosis;magnetic resonance elastography;reproducibility

盘中贤    文武成    孟凡琦    郝连涛    李主镜    袁景    杨晓燕    吕涵青    胡元明    陈玥瑶 *  

深圳市中医院(广州中医药大学第四临床医学院)放射影像科,深圳 518033

陈玥瑶,E-mail:drchenyueyao@163.com

作者利益冲突声明:全体作者均声明无利益冲突。


基金项目: 国家自然科学基金 81903960 广东省自然科学基金 2020A1515010732
收稿日期:2022-03-22
接受日期:2022-06-27
中图分类号:R445.2  R575.2 
文献标识码:A
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2022.07.007
本文引用格式:盘中贤, 文武成, 孟凡琦, 等. 慢性肝病背景下磁共振弹性成像肝脏硬度值的可重复性和稳定性研究[J]. 磁共振成像, 2022, 13(7): 35-41. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.07.007

       磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography, MRE)是一种通过检测组织在外加剪切波下的质点相位位移评估组织硬度的成像技术。其中肝脏MRE常用于评估肝纤维化,其机制是肝纤维化的胶原增生、游离胶原支链交联等病理变化会导致肝组织的硬度增高[1, 2, 3]。肝纤维化的临床管理需要长期动态监测,而动态监测需要无创、准确且高可重复性的检查方法。众多无创性肝纤维化检查方法中,肝脏MRE是公认最准确的[4, 5, 6],其测值的可重复性也高于超声弹性成像、肝活检、磁共振扩散加权成像等肝纤维化检查技术[7, 8]。已有研究表明慢性肝病(chronic liver disease, CLD)患者的肝铁过载、脂肪变性、高体质量指数(body mass index, BMI)等常见并发症会影响肝脏MRE的图像质量或肝脏硬度值(liver stiffness, LS)[9, 10, 11, 12],而这些干扰因素背景下的肝脏MRE-LS值可重复性及稳定性尚无深入研究。此外,既往研究大部分采用基于梯度回波(gradient recalled echo, GRE)序列的MRE,容易因肝铁过载而降低信噪比,影响图像质量,导致检查失败[9, 12]。这会剔除肝铁过载严重的患者,不利于探讨肝铁过载与肝脏MRE的关系。Wang等[12]研究发现,即使在CLD的肝铁过载患者中,基于自旋回波(spin echo, SE)序列的肝脏MRE检查成功率也高达93.8%,明显优于基于GRE序列的检查成功率(0.0%)。Serai等[13]在肝铁过载更严重的人群中(47%镰状细胞性贫血、26% β-地中海贫血),也证实了基于SE序列的MRE在严重肝铁过载患者中的可行性。本研究拟采用基于SE序列的肝脏MRE,评估MRE-LS值在CLD患者常见干扰因素背景下的可重复性及稳定性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       该研究获得深圳市中医院医学伦理委员会批准,免除受试者知情同意,批准文号:K2022-042-01。回顾性分析2019年4月至2020年6月在深圳市中医院进行肝脏MRE检查的CLD患者病例。纳入标准:(1)临床诊断为CLD,包括非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、各种病毒性肝炎及自身免疫性肝炎等;(2)完成2次肝脏MRE检查,间隔10 min。排除标准:(1)MRE检查失败,波形图上无有效的振动波;(2)合并大量腹水或直径>3 cm的肝脏占位性病变。根据以上标准共纳入60例患者,包括非酒精性脂肪肝18例、慢性乙型肝炎38例、甲型肝炎2例和不明原因的CLD患者2例。纳入病例的MRE波形图上均具有有效的振动波,提示检查成功。

1.2 临床资料

       记录患者性别、年龄、体质量、身高,计算BMI(体质量/身高2,单位kg/m2)。以BMI是否≥25 kg/m2将患者划分为高BMI组与非高BMI组[14]。在MRE检查前后2周内行血常规和肝功能检查的患者,记录血小板(platelet, PLT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)。根据以下公式计算天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI):APRI=[(AST/AST正常上限)×100]/PLT。在肝活检受限时,APRI是目前WHO推荐的肝纤维化的替代标准[15, 16]

1.3 磁共振检查

1.3.1 检查方法

       采用西门子3.0 T超导磁共振仪(MAGNETOM, Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany),使用16通道体部相控阵线圈行肝脏MRI检查。为避免餐后肝血流量和肝硬度增加,患者禁食至少4 h;取舒适仰卧位,双手放于头部以减少伪影,在腹部呼吸运动幅度最大处绑腹带以限制腹部运动,并放置呼吸传感器监测患者呼吸。主要检查序列包括轴位多回波Dixon序列和基于SE序列的多频率MRE。扫描参数如下:(1)多回波Dixon序列为T1WI容积内插体部检查(volume interpolated body examination, VIBE),重复时间9 ms,回波时间1.1、2.46、3.69、4.92、6.15、7.38 ms,视野380 mm×380 mm,层厚3 mm,平均次数1,翻转角4°;(2)MRE序列,重复时间1200 ms,回波时间36 ms,视野420 mm×325 mm,体素2.5 mm×2.5 mm×5.0 mm,层厚5 mm,层数13,层间隔0,激励次数2,time steps 8,运动敏感梯度(motion sensitizing gradients, MSG)振幅70 mT/m,扫描时间4 min 15 s。MRE扫描使用定制的压力驱动器,4个振动单元,获得30、40、50、60 Hz的驱动频率,进行快速单次激发三维波场的采集[1]。4个振动单元分别放置在剑突水平的两侧锁骨中线及肩胛线处,使有效振动波更好地覆盖全肝。为评估MRE检查的短期可重复性,完成第1次MRE后,退出检查床,休息10 min后再进行第2次MRE扫描。

1.3.2 图像后处理及分析

       多频率MRE的图像后处理:将肝脏MRE原始图像上传到德国洪堡大学弹性成像后处理官方网站(https://bioqic-apps.charite.de),采用Reiter等[1]推荐的k-MDEV反演算法,获得肝脏幅度图、波形图及弹性图(剪切波速度图,C-map)。本研究中在弹性图上测量的LS值为C值,有别于常用的传统MRE测量的G*值(单位为kPa),C值=波长×频率,单位为m/s,与G*值的换算关系为G*=C2[1]

       图像测量由2名腹部MRI诊断经验丰富的观测者应用ImageJ 1.52a软件独立进行,且事先未知临床情况。如图1所示,以T1WI及MRE的幅度图像为解剖参考,在弹性图的门脉右支层面画取1个包括尽量多肝实质的感兴趣区(region of interest, ROI)[17],尽量避开较大的血管及胆管、远离伪影及肝包膜(距离>1 cm),测量及记录LS值并评估LS值的可重复性及稳定性。(1)观察者内:同1名观测者对第1次MRE检查、间隔1周第2次MRE检查的LS测值;(2)观察者间:2名观测者分别对第1次MRE检查的LS测值;(3)短期复查:同1名观测者对2次MRE检查的LS测值。其中2名观测者对第1次MRE检查的LS测值,取均值用于相关性及回归分析。

       多回波Dixon技术是通过检测横向弛豫率(R2*)值和质子密度脂肪分数(proton density fat fraction, PDFF),无创性评估肝铁过载和脂肪变性的可靠方法[18, 19, 20],检查结束后可自动生成肝R2*图、PDFF图。采用与测量LS值基本一致的ROI,分别在R2*图、PDFF图测量R2*值和PDFF值,计算及记录2名观测者测量的均值。参考既往相同场强及序列、相似研究人群的研究结果[18, 19],以R2*≥58.7 s-1诊断肝铁过载,将患者分为肝铁过载组与非肝铁过载组;以PDFF≥5.04%诊断脂肪变性,将患者分为脂肪变性组与非脂肪变性组。参考既往研究结果[21, 22],根据PDFF进行脂肪变性分级:0级,PDFF<6.4%;1级,6.4%≤PDFF<17.4%;2级,17.4%≤PDFF<22.1%;3级,PDFF≥22.1%。

图1  LS值、R2*值及PDFF值的测量方法。MRE的原始数据后处理后可获得幅度图(1A)、波形图(1B)及弹性图(1C)。应用波形图(1B)评估有无有效的剪切波及其覆盖范围,判断MRE是否检查成功。以MRE的幅度图(1A)及T1WI图(1D)为解剖参考,在弹性图(1C)的门脉右支层面画取1个包括尽量多肝实质的ROI测量LS值。采用与测量LS基本一致的ROI,分别在R2*图(1E)、PDFF图(1F)测量R2*值和PDFF值。注:LS:肝脏硬度值;R2*:横向弛豫率;PDFF:质子密度脂肪分数;MRE:磁共振弹性成像;ROI:感兴趣区。
Fig. 1  The measurement method of LS (liver stiffness) values, R2* values, and PDFF (proton density fat fraction) values. The raw data of MRE (magnetic resonance elastography) was post-processed to obtain an amplitude map (1A), a waveform map (1B), and an elasticity map (1C). The waveform map (1B) was applied to assess whether there was a valid shear wave and its coverage, and to determine whether the MRE was examined successfully. Using the magnitude map of MRE (1A) and T1WI map (1D) as an anatomical reference, 1 ROI (region of interest) including as much liver parenchyma as possible was delineated at the level of the right branch of the portal vein in the elastogram (1C) to measure LS values. The ROI corresponding to that of LS measurement was used to measure the R2* and PDFF values in the R2* map (1E) and PDFF map (1F), respectively.

1.4 统计学分析

       应用SPSS 17.0及MedCalc11.5.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验评价计量资料是否符合正态分布。计量资料以(x¯±s)表示。根据有/无肝铁过载、脂肪变性或高BMI进行分组,采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)及Bland-Altman法评估各组LS值的观察者内、观察者间及短期复查的可重复性及稳定性。ICC>0.75认为一致性好。采用Spearman线性相关分析LS值与R2*值、PDFF值、BMI、AST、ALT、APRI、年龄及性别的相关性,P<0.05的变量进一步纳入多元线性回归分析,明确LS值的独立影响因素。LS值符合正态分布时采用单因素方差分析比较各脂肪变性分级的LS值,并进行事后两两比较及Bonferroni校正(P<0.05/比较次数)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例基本特征

       本研究共纳入60例患者病例,其中在MRE检查前后2周内具有血常规及肝功能检查结果的患者病例共48例,患者的基本特征见表1

表1  纳入患者的特征
Tab. 1  Characteristics of the included patients

2.2 肝铁过载背景下MRE检查的可重复性及稳定性

       本研究纳入的CLD患者48.33%(29/60)诊断为肝铁过载,肝铁过载组的R2*值为(81.95±26.44)s-1。肝铁过载组与非肝铁过载组的LS值差异无统计学意义[(1.71±0.37)vs.(1.89±0.53),P=0.125)]。在肝铁过载组的MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.987、0.981、0.982,与非肝铁过载组的ICC相仿(0.994、0.994、0.978)(表2)。Bland-Altman图显示在肝铁过载组MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间的差值大部分在95%一致性界限内,差值的均值(上限,下限)分别为0.02(-0.10,0.13)、0.00(-0.14,0.15)、0.04(-0.09,0.16)(图2)。为避免潜在混杂因素的干扰,剔除脂肪变性及高BMI患者后,肝铁过载组(n=6)vs. 非肝铁过载组(n=14)的观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.978、0.984、0.918 vs. 0.995、0.994、0.974(P均<0.05)。

图2  在肝铁过载、脂肪变性或高BMI背景下LS值的Bland-Altman图。Bland-Altman图显示在肝铁过载、脂肪变性或高BMI患者中,观察者内、观察者间及短期复查的MRE-LS值的差值大部分在95%一致性界限内。注:BMI:体质量指数;LS:肝脏硬度;MRE:磁共振弹性成像。
Fig. 2  Bland-Altman plot of the LS (liver stiffness) values in patients with hepatic iron overload, fatty liver, or high BMI (body mass index). Bland-Altman plots shows that in patients with hepatic iron overload, steatosis, or high BMI, most of the differences in MRE-LS (magnetic resonance elastography liver stiffness) values between intraobservers, interobservers, and short-term reexaminations were within the 95% limits of agreement.
表2  MRE-LS在有/无肝铁过载、脂肪变性或高BMI背景下的可重复性及稳定性
Tab. 2  Repeatability and stability of MRE-LS in patients with/without hepatic iron overload, fatty liver, or high BMI

2.3 脂肪变性背景下MRE检查的可重复性及稳定性

       本研究纳入的CLD患者56.67%(34/60)诊断为脂肪变性,脂肪变性组的PDFF值为15.82%±9.51%。脂肪变性组与非脂肪变性组的LS值差异无统计学意义[(1.73±0.47)vs.(1.89±0.46),P=0.191]。在脂肪变性组的MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.994、0.990、0.987,与非脂肪变性组的ICC相仿(0.989、0.990、0.969)(表2)。Bland-Altman图显示在脂肪变性组MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间的差值大部分在95%一致性界限内,差值的均值(上限,下限)分别为0.01(-0.09,0.11)、0.00(-0.13,0.13)、0.04(-0.10,0.17)(图2)。剔除肝铁过载及高BMI患者后,脂肪变性组(n=7)vs. 非脂肪变性组(n=14)的观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.996、0.996、0.990 vs. 0.995、0.994、0.974(P均<0.05)。

       根据PDFF进行肝脏脂肪变性分级,纳入的患者中51.67%(31/60)为0级,26.67%(16/60)为1级,5.00%(3/60)为2级,16.67%(10/60)为3级。方差分析示脂肪变性0级、1级与2~3级的LS值之间差异具有统计学意义(F=3.37,P=0.041),两两比较示脂肪变性2~3级的LS值显著低于0级的LS值[(1.52±0.13)vs.(1.87±0.44),P=0.001)],2~3级与1级、0级与1级的LS值之间差异无统计学意义(P均>0.05)。脂肪变性0级 vs. 1级 vs. 2~3级患者的观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.990、0.991、0.968 vs. 0.995、0.993、0.993 vs. 0.918、0.840、0.757(P均<0.05)。

2.4 高BMI背景下MRE检查的可重复性及稳定性

       本研究纳入的CLD患者中40.0%(24/60)诊断为高BMI,BMI值为(28.74±3.60)kg/m2。高BMI组与非高BMI组的LS值差异无统计学意义[(1.67±0.19)vs.(1.89±0.57),P=0.073]。在高BMI组的MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.958、0.948、0.926,与非高BMI组的ICC相仿(0.994、0.993、0.983)(表2)。Bland-Altman图显示在高BMI组MRE检查中,观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间的差值大部分在95%一致性界限内,差值的均值(上限,下限)分别为0.00(-0.10,0.11)、-0.01(-0.13,0.11)、0.03(-0.09,0.16)(图2)。剔除肝铁过载及脂肪变性患者后,高BMI组(n=4)vs.非高BMI组(n=14)的观察者内、观察者间及短期复查的LS值之间ICC分别为0.907、0.968、0.957 vs. 0.995、0.994、0.974(P均<0.05)。

2.5 MRE-LS值的影响因素

       Spearman相关分析显示,LS值分别与R2*值(r=-0.271,P=0.036)、PDFF值(r=-0.366,P=0.004)及ALT(r=0.355,P=0.011)呈弱相关;LS值分别与AST(r=0.538,P<0.001)、PLT(r=-0.465,P=0.001)及APRI(r=0.584,P<0.001)呈中度相关;LS值分别与BMI、年龄及性别的相关性无统计学意义(P均>0.05)。APRI是根据AST及PLT计算的肝纤维化评估指标,与AST、PLT存在共线性,因此回归分析时将APRI纳入分析,而不纳入AST及PLT。多元线性回归分析示,APRI及PDFF是LS值的独立影响因素,其非标准化回归系数分别为0.246(P=0.015)、-0.012(P=0.047),且纳入指标之间无共线性(容差≥0.1,方差膨胀因子≤5)。

3 讨论

       MRE是一种通过检测组织在外加剪切波下的质点相位位移评估组织硬度的成像技术,其中肝脏MRE常用于评估肝纤维化。肝纤维化的长期动态监测需要无创、准确且高可重复性的检查方法。已有研究表明肝铁过载、PDFF、BMI等CLD的常见并发症会影响肝脏MRE的图像质量或LS值[9, 10, 11, 12],而这些干扰因素背景下LS值的可重复性及稳定性尚无深入研究。因此,本研究评估MRE-LS值在CLD患者常见干扰因素背景下的可重复性及稳定性。

3.1 基于k-MDEV反演算法的多频率MRE

       对比传统MRE,多频率MRE的C-map弹性图在解剖分辨率及扫描层数上显著提高,有助于准确画取ROI、扩大观测范围,提高LS值诊断肝纤维化的性能[1]。由于噪声及边界条件对弹性成像重建的影响,传统MRE的解剖分辨率低、伪影重,临床应用中需要屏蔽不可靠的肝硬度区域,测量大面积ROI的LS值[23]。此外,由于平面内噪声波的干扰,传统MRE只能进行少量的逐层扫描(2~4层)[23]。既往研究提出了多种方法来克服传统MRE的不足,其中基于k-MDEV反演算法的多频率MRE是一种比较有效的方法[1, 24]。其通过采集多频率振动波进行平均,再行k-MDEV反演算,可将单一频率中振动传导弱、信噪比低的区域通过其他频率进行补偿,从而减少振幅零点对弹性成像重建的影响[24],获得的弹性图甚至可分辨大脑灰白质、肾皮质等[25]。此外,k-MDEV反演算采用基于一阶导数的平面内波数重建,解决了反演中噪声波干扰的问题,使MRE的多层连续扫描成为可能[24]。对于肝脏MRE,可获得体素为2.5 mm×2.5 mm×5.0 mm、连续13层的肝脏弹性图。Reiter等[1]研究表明,基于k-MDEV反演算法的多频率MRE诊断肝纤维化≥F1、≥F2、≥F3及F4的AUC值分别为0.89(0.81~0.95)、0.94(0.89~0.99)、0.98(0.96~1.00)及0.98(0.96~1.00),对比传统MRE有所提高[23]

3.2 CLD的肝铁过载背景下MRE-LS值的可重复性及稳定性

       本研究结果表明,在CLD患者肝铁过载背景下,也具有极高的可重复性及稳定性,与无肝铁过载患者的相当。目前研究认为MRE-LS值诊断肝纤维化的准确性仅次于肝活检[4, 5, 6],而肝铁过载组与非肝铁过载组的LS值差异无统计学意义,提示肝纤维化背景对两组的影响无显著差异。MRE测值可重复性及稳定性的主要影响因素是图像质量和干扰因素。图像质量越高,越有助于ROI的规范画取,则两次ROI画取的位置及范围越一致;两次ROI内测值的干扰因素影响越小,则测值大小差异越小。肝铁过载会加速肝脏T2*信号衰减,降低图像信噪比,是MRE检查失败的主要原因之一,尤其对于GRE序列[9, 12]。超声瞬时弹性成像(transient elastography, TE)不会因为肝铁过载而检查失败。Hamidieh等[26]在容易导致严重肝铁过载的重型地中海贫血患者中,发现肝铁过载会导致TE测量的肝硬度增加。该结果也得到Pipaliya等[27]的证实,提示肝铁过载是肝硬度测值的影响因素,尤其对于严重肝铁过载患者。这些研究表明肝铁过载会影响MRE图像质量及LS值,可能降低MRE的可重复性。然而,本研究及既往基于传统GRE序列的研究结果均表明,对于CLD的研究人群MRE具有很高的可重复性,其观察者间及短期复查的ICC分别为0.823~0.963、0.923~0.956[7, 8]。主要原因可能是与重型地中海贫血患者不同,CLD患者的肝铁过载以轻度为主,对LS值影响小。一项样本量达781例且以CLD患者为主的研究中[9],R2*的范围为23.0~212.7 s-1,根据肝铁过载分级[27]均属于轻度。另一项纳入332例CLD患者的研究[12]及本研究也证实了CLD患者的肝铁过载以轻度为主。此外,也可能由于肝铁过载越严重,既往基于GRE序列的传统MRE检查失败率越高,因而剔除了肝铁过载严重的患者,低估了肝铁过载的影响。已有研究表明基于SE序列的MRE在CLD肝铁过载患者中检查成功率也高达93.8%,可以弥补GRE序列的不足[12]。因此,本研究采用基于SE序列的MRE,把基于GRE序列可能检查失败的部分纳入分析,发现在CLD的肝铁过载患者中,MRE-LS值的观察者内、观察者间和短期复查ICC均高于0.98;剔除肝铁过载组的脂肪变性及高BMI患者后,LS值的ICC为0.918~0.984,具有很高的可重复性及稳定性。该结果说明,在CLD人群中,即使包括因肝铁过载较重而传统MRE检查失败的患者,肝铁过载对MRE-LS值的影响也很小,不足以影响MRE-LS值的可重复性及稳定性。

3.3 CLD的脂肪变性背景下MRE-LS值的可重复性及稳定性

       本研究中CLD患者脂肪变性背景下,MRE-LS值的观察者内、观察者间和短期复查的ICC均高于0.98,具有很高的可重复性及稳定性。剔除脂肪变性组的肝铁过载及高BMI患者后,LS值的ICC高于0.99;此外,脂肪变性组与非脂肪变性组的LS值差异无统计学意义,提示肝纤维化背景对两组的影响无显著差异。首先,脂肪变性不影响肝脏MRE图像质量及检查成功率[12]。因此,MRE不会因为脂肪变性而降低图像质量,影响观测者准确画取ROI。其次,CLD患者的脂肪变性以轻-中度为主,其对LS值影响明显低于肝纤维化的影响。本研究中CLD患者的脂肪变性也大部分为1~2级(65.52%),与既往研究结果一致[22]。回归分析显示PDFF是LS值的独立影响因素,但PDFF每增加1%,LS值仅降低0.012 m/s,与Joshi等[10]研究结果相仿;PDFF与LS值的相关性明显低于肝纤维化指标APRI与LS值的相关性。该结果说明在CLD患者中,脂肪变性对LS值的影响比较小,明显低于肝纤维化的影响。这也可能是本研究中脂肪变性组与非脂肪变性组的LS值差异无统计学意义的原因。然而,比较不同脂肪变性分级的LS值发现,脂肪变性2~3级患者的LS值显著低于0级患者的LS值,其LS值的ICC为0.757~0.918,也低于0级及1级患者的ICC。这说明随着脂肪变性加重,其对LS值的大小、可重复性及稳定性的影响也不容忽视,尤其对于日益严重的非酒精性脂肪性肝病[28, 29]。为了准确评估肝纤维化,画取ROI测量肝硬度时,应该参考PDFF图,尽量避开严重脂肪变性区域。

3.4 CLD的高BMI背景下MRE-LS值的可重复性及稳定性

       本研究中CLD的高BMI背景下,MRE-LS值的观察者内、观察者间和短期复查的ICC为0.926~0.958,具有很高的可重复性及稳定性。剔除高BMI组的肝铁过载及脂肪变性患者后,LS值的ICC为0.907~0.968;此外,高BMI组与非高BMI组的LS值差异无统计学意义,提示肝纤维化背景对两组的影响无显著差异。Wagner等[9]认为高BMI是MRE检查失败的影响因素,可能因为高BMI患者的弹性振动效果降低及有效振动范围缩小。然而,Yin等[30]结果表明MRE检查失败组与成功组之间的BMI无显著差异,而且成功组的BMI范围更大,即使在高BMI患者中MRE也具有良好的穿透性。Wang等[12]研究也证实BMI对MRE检查失败率、图像质量及LS值无显著影响。与Yin等[30]及Wang等[12]研究结果一致,本研究也发现BMI与LS值无显著相关,提示CLD患者的高BMI,对MRE-LS值的可重复性及稳定性影响很小。然而,在高BMI(≥25 kg/m2)、脂肪变性患者中,TE的观察者间可重复性较低[14]。因此,对于高BMI和脂肪变性患者,MRE可以提供更可靠的LS值,弥补TE的不足。

3.5 本研究的不足

       第一,本研究采用了MRI的多回波Dixon序列检测R2*和PDFF评估肝铁过载和脂肪变性,采用了WHO推荐的替代性指标评估肝纤维化[15],而未采用肝活检。由于肝活检的有创性、取样误差和观察者的主观差异等缺点[31],临床应用受限;此外,本研究评估CLD的脂肪变性背景下MRE-LS值的可重复性及稳定性,而脂肪变性在肝纤维化早期发生率更高[32],这些患者对肝活检接受度较差。第二,由于样本量有限,未能评估不同程度的肝铁过载、BMI背景下MRE-LS值的可重复性及稳定性,未来需要扩大样本量,进行亚组分析。第三,由于研究条件所限,本研究未评估不同品牌的设备之间LS值的可重复性。

       综上所述,在CLD患者的肝铁过载、脂肪变性或高BMI背景下,MRE-LS值具有极高的可重复性及稳定性。但随着脂肪变性加重,其对LS值的影响也不容忽视,尤其对于日益严重的非酒精性脂肪肝病。

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