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临床研究
弥散张量成像和18F-AV1451 PET tau蛋白脑显像对MCI诊断及鉴别诊断的初步研究
李晓桐 王凯 艾林

Cite this article as: Li XT, Wang K, Ai L. Preliminary study of diffusion tensor imaging and 18F-AV1451 PET tau protein brain imaging in the diagnosis and differential diagnosis of MCI[J]. Chin J Magn Reson Imaging, 2022, 13(4): 5-14.本文引用格式:李晓桐, 王凯, 艾林. 弥散张量成像和18F-AV1451 PET tau蛋白脑显像对MCI诊断及鉴别诊断的初步研究[J]. 磁共振成像, 2022, 13(4): 5-14. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.04.002.


[摘要] 目的 研究磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)与18F-AV1451 tau蛋白脑显像对于轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)的诊断价值,为今后临床早期发现诊断MCI患者并进行早期干预治疗提供帮助。材料与方法 本前瞻性研究分别选取13名临床诊断为遗忘型MCI(amnestic MCI,aMCI)患者、13名阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者和11名正常对照(normal controls,NC)者。采用正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)和磁共振成像设备对上述患者进行18F-AV1451 tau蛋白脑显像及DTI检查。采用ADW工作站自动配准生成各向异性分数(fraction anisotropy,FA)图、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图以及PET图像,在同一层面勾画后扣带回、海马旁回及颞中回感兴趣区域,测量选定区域内的FA值、ADC值、最大标准摄取值及标准摄取值比率(standard uptake value ratio,SUVr)。应用秩和检验、Person相关性分析统计两组间的FA值、ADC值、SUVr值的变化及相关性。结果 18F-AV1451 tau蛋白脑显像诊断aMCI患者的阳性预测值为70.0%,阴性预测值为57.1%,敏感度为53.8%,特异度为72.7%;18F-AV1451 tau蛋白脑显像诊断AD组患者的阳性预测值为76.9%,阴性预测值为72.7%,敏感度为76.9%,特异度为72.7%。aMCI组和NC组在左侧后扣带回、右侧海马旁回SUVr值差异具有统计学意义(P=0.032,0.025);AD组和NC组在双侧海马旁回、左侧颞中回SUVr值差异均有统计学意义(P=0.007,0.007,0.041);AD组与aMCI组在左侧后扣带回、右侧海马旁回SUVr值差异均有统计学意义(P=0.032,0.025)。aMCI组和NC组FA值差异无统计学意义(P>0.05),ADC值在双侧后扣带回、右侧海马旁回、右侧颞中回差异具有统计学意义(P=0.024,0.012,0.024,0.024);AD组和NC组FA、ADC值差异均无统计学意义(P>0.05);aMCI组与AD组FA、ADC值在双侧后扣带回差异均具有统计学意义(P=0.047,0.047,0.047,0.012)。对于6名均行18F-AV1451 tau蛋白脑显像与DTI检查的aMCI患者,Pearson相关分析显示各部位相应FA、ADC值与SUVr值之间无显著相关性(P>0.05);右侧海马旁回ADC值与简易智能状态检测(Minimental State Examination,MMSE)评分呈负相关(r=-0.821,P=0.045);其余部位FA、ADC值及SUVr值与MMSE、蒙特利尔认知评估量表评分无显著相关性(P>0.05)。结论 运用DTI检测不同部位脑白质损伤,尤其双侧后扣带回,对早期区分aMCI和AD患者有一定的意义,未来临床上可能作为aMCI与AD的鉴别指标。此外,18F-AV1451 tau蛋白脑显像在鉴别aMCI中的诊断效能较高,右侧海马旁回ADC值与MMSE评分呈负相关,说明临床心理量表评分可能反映脑组织结构中的微观结构变化。
[Abstract] Objective To study the value of diffusion tensor imaging (DTI) and 18F-AV1451 tau protein brain imaging in the diagnosis of mild cognitive impairment (MCI), and to make early diagnosis and early intervention treatment for MCI patients in the future.Materials and Methods This prospective study included 37 patients, 13 patients with amnesia mild cognitive impairment (aMCI), 13 patients with Alzheimer's disease (AD) and 11 normal controls (NC) were selected. 18F-AV1451 tau protein imaging and DTI were examined by positron emission tomography-computed tomography scanner and magnetic resonance imaging scanner. GE ADW workstation was used to automatically register fraction anisotropy (FA), apparent diffusion coefficient (ADC) and positron emission tomography images. The regions of interest in posterior cingulate gyrus, parahippocampal gyrus and middle temporal gyrus were delineated at the same level. FA value, ADC value, maximum standard uptake value and standard uptake value ratio (SUVr) were measured. The changes and correlation of FA, ADC and SUVr between the two groups were analyzed by rank sum test and Person correlation analysis.Results The positive predictive value, negative predictive value, sensitivity and specificity of 18F-AV1451 tau protein brain imaging in diagnosing aMCI patients were 70.0%, 57.1%, 53.8% and 72.7%, respectively. The numbers in AD group were 76.9%, 72.7%, 76.9% and 72.7%, respectively. There were significant differences in the SUVr values of left posterior cingulate gyrus and right parahippocampal gyrus between aMCI group and NC group (P=0.032,0.025). And there were significant differences between AD group and NC group in bilateral parahippocampal gyrus and left middle temporal gyrus (P=0.007, 0.007, 0.041). The SUVr values of the left posterior cingulate gyrus and the right parahippocampal gyrus in the AD group were significantly different from those in the aMCI group (P=0.032, 0.025). There was no significant difference in FA between aMCI group and NC group (P>0.05). But there was significant difference in ADC values in bilateral posterior cingulate gyrus, right parahippocampal gyrus and right middle temporal gyrus (P=0.024, 0.012, 0.024, 0.024). There was no significant difference in FA and ADC between AD group and NC group (P>0.05). There were significant differences in FA and ADC between aMCI group and AD group in bilateral posterior cingulate gyrus (P=0.047,0.047,0.047,0.012). For 6 aMCI patients who underwent 18F-AV1451 tau protein brain imaging and DTI examination, Pearson correlation analysis showed that there was no significant correlation between FA, ADC value and SUVr value in each site (P>0.05), but there was a negative correlation between ADC value and Minimental State Examination (MMSE) score in the right parahippocampal gyrus (r=-0.821, P=0.045). There was no significant correlation between FA, ADC and SUVr values of other parts and the scores of MMSE and Montrealcognitive assessment scale (P>0.05).Conclusions The detection of white matter injury in different parts of brain by DTI, especially the bilateral posterior cingulate gyrus, has certain significance in the early differentiation between aMCI and AD patients, and may be used as an index for the differential of aMCI and AD in the future. In addition, 18F-AV1451 tau protein brain imaging is more effective in differential diagnosis of aMCI, and the ADC value of the right parahippocampal gyrus is negatively correlated with the MMSE score, indicating that the clinical psychological scale score may reflect the microstructural changes in the brain tissue.
[关键词] 遗忘型轻度认知障碍;弥散张量成像;正电子发射计算机断层显像;磁共振成像
[Keywords] amnestic mild cognitive impairment;diffusion tensor imaging;positron emission tomography-computed tomography;magnetic resonance imaging

李晓桐    王凯    艾林 *  

首都医科大学附属北京天坛医院核医学科,北京 100070

艾林,E-mail:ailin@bjtth.org

作者利益冲突声明:全部作者均声明无利益冲突。


基金项目: 北京市自然科学基金 7192054
收稿日期:2021-12-09
接受日期:2022-03-21
中图分类号:R445.2  R749.1 
文献标识码:A
DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2022.04.002
本文引用格式:李晓桐, 王凯, 艾林. 弥散张量成像和18F-AV1451 PET tau蛋白脑显像对MCI诊断及鉴别诊断的初步研究[J]. 磁共振成像, 2022, 13(4): 5-14. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.04.002

       目前世界上老年痴呆患者逐年增加,是人口老龄化和整个社会面临的严峻问题[1]。据报道,中国老年人当中痴呆的患病率为3.5%~7.6%[2],轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老化和痴呆之间的过渡状态,分为4个亚型[3],遗忘型MCI(amnestic MCI,aMCI)是MCI的最常见类型,多数患者最终发展为阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)[4],AD的主要病理变化之一是神经原纤维缠结,磷酸化tau蛋白是造成此种情况的主要原因[5]。正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)、脑脊液Aβ及tau蛋白检查、影像学海马萎缩等已被明确在预测和诊断AD中具有一定价值[6, 7]。但脑脊液检查因其有创性难以被患者接受,目前影像学检查成为诊断AD的首要手段。在MCI进展至AD痴呆前期做好预测指标准备,同时探求不同影像检查之间的关系具有重要意义。

       弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)目前广泛应用于中枢神经系统疾病的诊断[8],近年来有学者将其引入到认知障碍性疾病的研究中[9],如MCI、AD及路易体痴呆的鉴别诊断。通过对DTI预测MCI向AD的转化进行研究[10, 11],为MCI患者提供了额外的潜在标志物,实现对MCI的早期诊断。18F-AV1451示踪剂属于苯并咪唑嘧啶衍生物,目前为tau蛋白主要示踪剂之一[12],因其生物安全性好,能高度特异性显示tau蛋白病变脑区,有利于对AD症状前期患者脑内少量异常tau蛋白的极早期诊断,对于MCI的早期诊断及鉴别具有重要意义。DTI通过评价水分子扩散方向各异,可以在认知障碍明显前定量定性地评估早期AD患者白质的病理改变,tau蛋白磷酸化作为AD早期病理改变之一可能会导致水分子弥散受限或改变方向,从而引起白质纤维受损。

       目前关于DTI与tau蛋白显像在aMCI的相关性研究较少,临床多进行单一检查研究,上述显像剂尚处于研究阶段,其特性尚待进一步临床实践的检验。因此,本研究目的是拟通过前瞻性研究DTI成像与18F-AV1451 tau蛋白显像在评价MCI中是否相关,并研究两种检查方法之间的参数相关性,利用上述两种检查技术评估、诊断MCI,为今后临床早期发现MCI患者提供更便捷的手段并进行干预治疗提供帮助。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       本研究为前瞻性研究,选取2017年7月至2018年7月来首都医科大学附属北京天坛医院神经内科就诊,通过蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、简易智能状态检测(Mini Mental State Examination,MMSE)评分等方法筛查的aMCI患者13例、AD患者13例,正常对照组(normal controls,NC) 11例。

       纳入标准如下。

       (1) aMCI患者的纳入标准根据2004年Petersen诊断标准[13]及美国神经国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所、老年性痴呆及相关疾病学会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA) 2011年版诊断标准[14]制定:①主诉有记忆力下降,并可由知情者证实,且病程≥6个月;②有记忆力下降或记忆力下降伴其他认知域损害的客观证据,MoCA<26分[15];③日常生活能力量表(Activities of Daily Living,ADL)评分≤26分;④ MMSE评分>17分(文盲)、>20分(小学)、>22分(初中)、>23分(高中及以上)[16];⑤不符合NINCDS-ADRDA制定的痴呆标准。

       (2) AD患者纳入标准:年龄>50岁,符合NINCDS-ADRDA及精神障碍诊断和统计工作手册标准制定的AD诊断标准,并结合临床症状、病史、神经系统体格检查、神经心理学量表测试结果及神经影像学检查结果进行诊断。MMSE评分≤23分初筛确定存在痴呆。

       (3) NC组受试者无记忆力下降主诉,MMSE评分≥27分,MoCA评分>26分,ADL评分≤23分。纳入标准:①神经系统查体无认知功能障碍、无定向力、命名能力、注意力及近记忆力下降;②无糖尿病、甲状腺功能异常等代谢疾病;③无心、肺、肝、胰、肾等脏器严重疾病;④无头部外伤史;⑤无一氧化碳中毒史;⑥既往无精神障碍史,无重度精神创伤史;⑦检查前2周无服用精神性药物病史,精神状况良好;⑧无长期嗜酒史;⑨绝经前妇女无服用避孕药史,绝经后妇女无雌激素替代治疗史。

       排除标准:①体内植入金属或具有磁共振检查禁忌证;②正常脑压性脑积水、脑梗死、帕金森病痴呆、帕金森叠加综合征、慢性酒精中毒者、癫痫、短暂脑缺血、抑郁症、精神分裂症等能引起认知功能和人格改变的精神和神经疾病患者;③曾有一氧化碳中毒等病史者;④甲状腺功能低下者患者;⑤滥用药物者及长期服用精神病药物者;⑥严重心、肝、肺、肾功能衰竭者;⑦视、听、语言及肢体活动严重障碍等不能配合检查者。

       根据受试者的病史及相应的临床检查如体格检查、实验室检查、颅脑CT或者磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等影像学检查以排除中枢神经系统器质性、感染性、血管性病变、抑郁症等能引起认知障碍的精神和神经系统疾病。该研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准(批准文号:KYSQ 2018-236-01)。所有受试者均被告知研究目的、方法及研究可能带来的风险,自愿参与并签署知情同意书。

1.2 神经心理学测试检查

       所有受试者均进行以下量表的检查:(1) MMSE,用于临床初步筛选,对患者的认知水平进行评价;(2) MoCA,主要用于筛查具有MCI主诉而MMSE评分处于正常范围的老年人;(3)汉密顿抑郁量表,用于排除抑郁症、焦虑症等精神疾病;(4) ADL,对患者的社会或行为能力进行评价。神经心理学测试均由经过专门培训的临床医师于受试者PET检查前2周内完成。

1.3 数据采集

       采用GE Discovery Elite PET扫描仪,对各组受试者均行PET静态扫描。PET示踪剂为苯并咪唑类tau蛋白18F-AV1451,为我院核医学科专业人员自行制备,应用同位素设施合成和标记,基线严格把控,放射化学纯度>95%,生产设备为GE MINItrace小型回旋加速器及AV1451合成模块。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)扫描参数:3D模式采集,能量窗上限为650 Mev、下限为300 Mev,轴向视野15.2 cm,轴向采样间隔4.25 mm,采样层厚5 mm,扫描范围从颅顶至颅底,显示视野30 cm,矩阵128×128。CT扫描参数:峰值电压为140 keV,电流120 mA,螺旋扫描,球管旋转速度0.8 s/周,床速15 mm/周,螺距6∶1,采用标准方法重建得到CT图像,矩阵512×512。

       检查前受试者空腹4~6 h以上,并控制血糖(<11.1 mmol/L)。通过静脉注射约10 mCi 18F-AV1451,安静休息20~30 min后行脑部PET扫描,采用3D模式采集10 min,在PET扫描前,在患者同一位置进行低剂量CT扫描以进行衰减校正。PET数据经CT衰减校正、迭代法重建后传送至系统自带ADW 4.6工作站进行图像重建,同机图像融合,进行横断面、冠状面及矢状面多幅图像显示。我们创建了18F-AV1451标准摄取值图像,其基础是测量注射80~120 min后的最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SUVmax),以在小脑灰质遮盖区域中的摄取值为参考,计算标准摄取值比率(standard uptake value ratio,SUVr):各脑区SUVmax值/小脑SUVmax值。

1.4 MRI数据采集

       在入组患者进行PET-CT检查后半年至一年内(平均间隔时间:234 d)进行DTI检查,其中包括6名aMCI患者,3名AD患者,3名NC组。

       所有受试者行MRI检查。采用GE公司Signa HD 3.0 T超导型MR扫描仪,其梯度场强最大为80 mT/m,最大梯度切换率为200 mT/(m·s),使用8通道相控阵头部线圈进行颅脑扫描,患者仰卧位,用十字面罩对头部进行固定,嘱患者在扫描过程中闭眼,眼球尽量不要转动。平扫MRI检查序列包括:T1WI-3DMPRAGE、轴位T2WI、T2 FLAIR序列、矢状位T1WI序列、弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、MRA及DTI序列。采用三维扰相梯度回波序列,选取利用脑灰质、脑白质及脑脊液对比的最优化参数。

       DTI扫描参数:用DTI单次自旋回波平面成像序列,扫描层面平行于前后连合线。扫描参数:扩散系数b值取800 s/mm2,扩散敏感梯度方向为13,DFOV 24 cm,TR 2500 ms,TE 98 ms,层厚5.5 mm,层间距6.5 mm,每次扫描获得29幅图像,扫描时间约5 min。

1.5 PET图像后处理

       由一名具有2年以上工作经验的住院医师,在ADW 4.6工作站中同时选取患者的Brain Standard及Brain MAC图像,根据以往临床研究结果[17]及蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)实验室提供的解剖自动标记(anatomical automatic labeling,AAL)模板,结合后扣带回、海马旁回及颞叶对MCI的诊断价值,将感兴趣区(region of interest,ROI)放在PET图像中,分别于相应同层面CT图像的左、右侧后扣带回,左、右侧海马旁回及左、右侧颞中回进行测量,ROI大小约为20 mm×20 mm,小脑半球作为参考基线,分别测量左、右两侧小脑半球,ROI大小约为30 mm×30 mm,连续2~3个层面测量相应位点SUVmax值,重复操作两次,然后取平均值作为最终测量值进行记录。

1.6 DTI图像后处理

       采用ADW 4.7工作站对DTI图像进行后处理,首先明确是否因为头转动需要矫正,减少头转动对图像的影响。之后,选取DTI序列图像,采用工作站中的Ready View软件根据插值流线追踪算法对预处理后的DTI图像进行重建,得到每个患者的FA、ADC及全脑纤维束图像。根据AAL模板,选取与PET-CT相同的左、右侧海马旁回,左、右侧后扣带回和左、右侧颞中回位点(图1),分别作为ROI,同时避开脑沟、脑裂,ROI面积约为30 mm2,将ROI同时映射到FA、ADC及T1WI图像上,每个ROI测量的纤维束均利用FA、ADC彩图及T1WI叠加技术追踪同束纤维在其连续层面的上下面取值,计算每个患者各ROI内的FA值、ADC值3个值的均值。

图1  圆圈为ROI位点图。1A:双侧扣带回;1B:双侧海马旁回;1C:双侧颞中回。1D图为沿胼胝体及扣带回走行纤维追踪立体图。
Fig. 1  The circle shows ROI site map. 1A: bilateral cingulate gyrus; 1B: bilateral parahippocampal gyrus; 1C: bilateral middle temporal gyrus. The figure 1D shows a three-dimensional tracing of the fibers along the corpus callosum and cingulate gyrus.

1.7 统计学分析

       一般资料、神经认知功能评分运用SPSS 25.0软件分析,为方便统计对所有心理学数据进行标准化Z分计算。性别对比运用χ2检验;年龄以及受教育程度比较采用秩和检验,以P<0.05时认为差异有统计学意义。应用诊断实验方法统计DTI扫描、18F-AV1451 tau蛋白脑显像检查aMCI的诊断效能;计算不同诊断方法的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值。应用χ2检验分别比较两种诊断方法之间的敏感度等指标。

       采用SPSS 25.0软件进行统计学分析,计量数据采用x¯±s表示,aMCI组与NC组、AD组与NC组、aMCI组和AD组之间比较SUVr值、FA、ADC值,采用两个独立样本的秩和检验,P<0.05为差异具有统计学意义。采用Pearson相关性分析方法比较各感兴趣区FA、平均扩散系数(mean diffusivity,MD)值与SUVr值的相关性。α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群一般特征

       本研究共纳入aMCI组13例,AD组13例,NC组11例。两组间及组内分别进行年龄、性别、受教育水平差异比较,结果见表1。两组间及组内的年龄、性别、受教育水平差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1  aMCI组、AD组和NC组的年龄、性别、受教育水平比较
Tab. 1  Comparison of age, sex and education level among aMCI, AD and NC

2.2 神经量表评分比较

       aMCI组、AD组和NC组MMSE、MoCA值随着疾病程度进展,前两组MMSE总分均低于NC组(P<0.05),AD组较NC组MoCA总分低(P值<0.05),aMCI和AD组MMSE、MoCA总分前者高于后者(P<0.05),且AD组、aMCI组和NC组3组间MMSE、MoCA总分依次递增,差异有统计学意义。然而aMCI组MoCA总分虽然低于NC组,但是差异无统计学意义(P=0.083)。不同组之间MMSE、MoCA评分量表均值及比较结果见表2

       18F-AV1451 tau蛋白脑显像与DTI均检查患者包括6名aMCI组患者,3名AD组患者,3名正NC组受试者,其MMSE、MoCA量表评分与半年至一年前相比,差异无统计学意义。

表2  NC组、aMCI组和AD组的评分量表
Tab. 2  The score scale of aMCI, AD and NC

2.3 18F-AV1451 tau蛋白脑显像对于aMCI的诊断效能

       本研究共纳入13例aMCI患者,13例AD患者,11例NC正常对照,根据2004年Petersen诊断标准及NINCDS-ADRDA 2011年版诊断标准筛选,其中aMCI患者中18F-AV1451阳性者7例,阴性患者6例;AD组中18F-AV1451阳性者10例,阴性患者3例;NC组中18F-AV1451阳性者3例,阴性患者8例。18F-AV1451 tau蛋白脑显像SUVr>1.0认为阳性。18F-AV1451 tau蛋白脑显像诊断aMCI患者的阳性预测值为70.0% (7/10),阴性预测值为57.1% (8/14),敏感度为53.8% (7/13),特异度为72.7% (8/11)。18F-AV1451 tau蛋白脑显像诊断AD组患者的阳性预测值为76.9% (10/13),阴性预测值为72.7% (8/11),敏感度为76.9% (10/13),特异度为72.7% (8/11)。结果显示,18F-AV1451 tau蛋白脑显像能够特异性诊断MCI患者或AD与正常老年人,对于诊断AD的敏感度明显高于aMCI。

2.4 aMCI组、AD组和NC组 tau蛋白累及解剖位置

       将aMCI组、AD组和NC组累及解剖位置进行统计计数,累及一侧解剖位置计数为1,同时累及双侧位置,计数为2,具体结果见表3。结果显示tau蛋白易累及部位为海马旁回、颞叶、后扣带回及顶上小叶等。

表3  aMCI组、AD组和NC组 tau蛋白累及解剖位置
Tab. 3  Anatomic location of tau protein involved in aMCI, AD and NC

2.5 aMCI组与NC组、AD组与NC组、aMCI组与AD组的SUVr值、FA、ADC值比较

       aMCI组与NC组、AD组与NC组、aMCI组与AD组患者在双侧海马旁回、后扣带回、颞中回SUVr值具体结果见表4, 5, 618F-AV1451 tau 蛋白脑显像见图2,各组SUVr值平均值及标准差见图3。经秩和检验分析从整体上看各组差异均有统计学意义。两两比较发现:aMCI组和NC组在左侧后扣带回、右侧海马旁回SUVr值差异具有统计学意义(P<0.05),AD组和NC组在双侧海马旁回、左侧颞中回SUVr值差异均有统计学意义(P<0.05);AD组与aMCI组相比,其在左侧后扣带回、右侧海马旁回18F-AV1451放射性摄取值差异均有统计学意义(P<0.05)。

       DTI检查患者包括,6名aMCI患者、3名AD患者和3名正常对照组。运用多样本比较的Kruskal-Wallis H检验比较其年龄、性别、受教育水平,两组间及组内的年龄、性别、受教育水平差异均无统计学意义,P>0.05,具有可比性;MMSE及MoCA评分差异具有统计学差异,P<0.05。

       FA、ADC值同SUVr值组间比较原理,运用两样本秩和检验,比较aMCI组与NC组、AD组与NC组、aMCI组与AD组的FA值、ADC值,结果见表7, 8, 9, 10, 11, 12。组间比较显示:aMCI组和NC组FA值差异无统计学意义(P>0.05),ADC值在双侧后扣带回、右侧海马旁回、右侧颞中回差异具有统计学意义(P<0.05);AD组和NC组FA、ADC值差异无统计学意义(P>0.05);aMCI组与AD组相比,FA、ADC值在双侧后扣带回差异均有统计学意义(P<0.05)。

图2  18F-AV1451 tau蛋白脑显像。2A~2C:双侧后扣带回;2D~2F:双侧颞中回;2G~2I:双侧海马旁回。2A、2D、2G为正常对照组;2B、2E、2H为遗忘型轻度认知障碍组;2C、2F、2I为阿尔茨海默病组。颜色较深部分表示放射性摄取增高。
Fig. 2  18F-AV1451 tau protein brain imaging. 2A-2C: bilateral posterior cingulate gyrus; 2D-2F: bilateral middle temporal gyrus; 2G-2I: bilateral parahippocampal gyrus. 2A, 2D, 2G were normal control group. 2B, 2E, 2H were amnesia mild cognitive impairment group. 2C, 2F, 2I were Alzheimer's disease group. The darker part of the color indicates an increase uptake.
图3  各组18F-AV1451 SUVr平均值及标准差比较。aMCI为遗忘型轻度认知功能障碍;AD为阿尔茨海默病;NC为正常对照。
Fig. 3  Compared with the average value and standard deviation of 18F-AV1451 SUVr in each group. aMCI: amnesia mild cognitive impairment. AD: Alzheimer's disease. NC: normal control.
表4  aMCI组和NC组不同部位SUVr值比较
Tab. 4  Comparison of SUVr values between aMCI and NC
表5  AD组和NC组不同部位SUVr值比较
Tab. 5  Comparison of SUVr values between AD and NC
表6  aMCI组和AD组不同部位SUVr值比较
Tab. 6  Comparison of SUVr values between aMCI and AD
表7  aMCI组和NC组不同部位FA值比较
Tab. 7  Comparison of FA values in different parts of aMCI and NC group
表8  aMCI组和NC组不同部位ADC值比较
Tab. 8  Comparison of ADC values in different parts of aMCI and NC group
表9  AD组和NC组不同部位FA值比较
Tab. 9  Comparison of FA values in different parts of AD and NC group
表10  AD组和NC组不同部位ADC值比较
Tab. 10  Comparison of ADC values in different parts of AD and NC group
表11  aMCI组和AD组不同部位FA值比较
Tab. 11  Comparison of FA values in different parts of aMCI and AD group
表12  aMCI组和AD组不同部位ADC值比较
Tab. 12  Comparison of ADC values in different parts of aMCI and AD group

2.6 aMCI患者中不同部位FA、ADC值与SUVr值的相关性

       将6名均行18F-AV1451 tau蛋白脑显像与DTI检查的aMCI患者的FA、ADC值与SUVr值,进行Pearson相关性分析,结果显示各部位相应FA、ADC值与SUVr值之间无明显相关性,差异无统计学意义(P>0.05),见表13, 14

       将该6名患者FA、ADC值及SUVr值分别与MMSE、MoCA评分进行Pearson相关性分析,结果显示右侧海马旁回ADC值与MMSE评分呈负相关,Pearson相关系数为r=-0.821,P=0.045,见图4。其余部位FA、ADC值及SUVr值与MMSE、MoCA量表评分无明显相关,差异无统计学意义(P>0.05),见表15, 16, 17

图4  右侧海马旁回ADC值与MMSE相关性分析。ADC为表观扩散系数;MMSE为简易精神状态检查量表。
Fig. 4  Analysis of the correlation between ADC values and MMSE in the right parahippocampal gyrus. ADC : apparent diffusion coefficient .MMSE : mini-mental state examination scale.
表13  aMCI组不同部位FA值与SUVr值的相关性
Tab. 13  Correlation between different parts of FA values and SUVr in aMCI
表14  aMCI组不同部位ADC值与SUVr值的相关性
Tab. 14  Correlation between different parts of ADC values and SUVr in aMCI
表15  aMCI组不同部位FA值与MMSE、MoCA的相关性
Tab. 15  Correlation between different parts of FA values and MMSE or MoCA in aMCI
表16  aMCI组不同部位ADC值与MMSE、MoCA的相关性
Tab. 16  Correlation between different parts of ADC values and MMSE or MoCA in aMCI
表17  aMCI组不同部位SUVr值与MMSE、MoCA的相关性
Tab. 17  Correlation between different parts of SUVr and MMSE or MoCA in aMCI

3 讨论

       本研究以DTI和18F-AV1451 tau蛋白脑显像的定量参数为参考探讨了它们对MCI的诊断价值,研究结果显示运用DTI检测不同部位脑白质损伤,尤其双侧后扣带回,对早期区分aMCI和AD患者有一定的意义。此外,18F-AV1451 tau蛋白脑显像在鉴别aMCI中的诊断效能较高,右侧海马旁回ADC值与MMSE评分呈负性相关,说明临床心理量表评分可能能够反映脑组织结构中的微观结构变化。DTI和18F-AV1451 tau蛋白脑显像可作为有效的影像学手段为今后临床早期发现诊断MCI患者并进行早期干预治疗。

3.1 对于aMCI预测值价值

       MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退,介于正常老化与痴呆的过渡状态。患者表现为轻度记忆力下降,并不影响日常生活及工作。MCI可以向AD转化,在病理上有近似AD的改变,目前被许多学者公认为“痴呆前期状态”[18],因此,MCI的早期诊断、早期干预、早期治疗越来越被认为是一种重要的公共卫生研究热点。但准确诊断MCI或将其与其他痴呆或无认知功能障碍进行鉴别,仍比较困难。

       虽然我们对MCI入组患者进行了严格的筛选,选择那些主要表现为单纯记忆损害的aMCI患者,但是本组患者的图像结果仍表现出较明显的个体差异,呈不均一性,并非所有患者均出现放射性摄取。本研究的18F-AV1451 tau蛋白脑显像图(图2)显示,双侧扣带回、海马旁回、颞中回在aMCI组及AD组均较NC组代谢增高,但是肉眼观察可见aMCI组、AD组图像在某些患者中差异不明显,较难进行鉴别诊断,aMCI有类AD图像表现,这与国内外研究一致[19],需要结合临床评分量表及其他示踪剂显像进行鉴别。18F-AV1451诊断AD组阳性预测值、阴性预测值及敏感度均较aMCI组高,说明AD组tau蛋白沉积比aMCI组患者多,这以往研究结论符合[20],但是本样本量较小,需要进一步大样本量及MCI阳性患者随访观察。

3.2 DTI对于MCI的应用研究

       DTI从DWI演变而来,是MRI中的一种特殊形式,可以在三维空间内定性定量分析组织内水分子的扩散特性,利用组织内水分子扩散各向异性的特征进行成像。对比头颅其他磁共振检查序列,DTI的特别之处在于可精确描述白质纤维束的走行和细微改变,是目前唯一一种无创性显示神经系统白质纤维束完整性的影像手段。DTI参数包括部分FA、各向异性指数、ADC及MD等。其中最常用的是FA,是指水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例,FA的值介于0~1之间,其值越趋向1表示扩散所沿方向组织排列越规则、紧密;FA值趋向于0,说明脑组织中微结构发生改变,与其他结构的联系纤维受到损伤。在脑白质中FA值与髓鞘的完整性、纤维的致密性及平行性呈正相关[8]。ADC值在临床研究中也常用为定量指标,反映组织水扩散的快慢,即扩散速率越快,ADC值越大。MD值反映分子整体弥散水平和弥散阻力的整体情况,只表示弥散的大小,而与弥散的方向无关。所以当脑白质纤维遭到破坏后,导致沿白质纤维方向的弥散减弱,向四周的弥散增强,因此出现FA值下降、MD值、ADC值升高。

       本研究中FA、ADC后处理图显示,双侧后扣带回、海马旁回、颞中回图像不能从肉眼观察到明显差异,需要通过测量相应位置数值进行定量定性分析;本研究结果显示aMCI组双侧扣带回、右侧海马旁回、右侧颞中回ADC值较NC组明显升高,AD组双侧后扣带回FA值较aMCI组降低、ADC值较aMCI组升高,通过DTI技术可以鉴别诊断aMCI及AD,符合以往相关研究[21, 22, 23],但是本次研究位点较少,希望以后进一步研究更多解剖位置。

       DTI技术与18F-AV1451 PET-CT相比,临床操作较为复杂,检查序列时间稍长,尚未在临床推广。但是由于对患者无辐射,可以研究白质纤维病变的优越性,为深入研究认知损害的微观病理基础提供了依据。

3.3 tau蛋白对于MCI的应用研究

       过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)是导致AD发生的原因之一。tau蛋白是正常脑中促进微管形成和稳定的相关蛋白,tau蛋白假说认为,过度磷酸化的tau蛋白会失去正常功能。在神经元内聚集形成NFT,使细胞骨架蛋白异常、轴突转运障碍,导致神经元突起逐渐变短、变少甚至消失,进而引发一系列的AD症状。tau蛋白分子探针也因此被认为可作为预测认知功能减退和疾病进展的替代性标志物,对tau蛋白类疾病的诊断具有重要的临床意义[24]。在有AD风险的MCI患者者的大脑皮层区域可见tau蛋白聚集,PET-CT通过tau蛋白示踪剂显像可以在早期较明显地显示出大脑皮层的tau蛋白沉积区域,18F-AV1451示踪剂生物安全性好,体外研究结果显示可以与tau蛋白高度选择性结合,动物体内生物学分布良好,脑内清除代谢率比较高[25],不但能特异性显示tau蛋白病变脑区,而且其在白质和非靶区的非特异性沉积很少,有利于对AD症状前期患者脑内少量异常tau蛋白的极早期诊断,对于MCI的早期诊断及鉴别具有显著意义。

       与Aβ显像相比,tau蛋白的病理学研究表明其与AD的临床症状更为相关,在更具体的临床症状中,MCI与AD在tau蛋白PET上显示了不同的tau蛋白聚集模式,且与皮层萎缩的程度高度相关[26],在认知功能正常的参与者中,除基底节区域,整个大脑的tau蛋白示踪剂摄取均最少,而认知障碍者表现出颞叶和整个大脑皮质tau蛋白示踪剂摄取显著增加。此外,与β-淀粉样蛋白相比,tau蛋白,特别是颞叶区域的tau蛋白与认知测试中认知功能降低的相关性更为密切[27]

3.4 DTI与18F-AV1451 tau蛋白脑显像对于MCI的研究

       目前已经证明了后扣带回和海马旁回对于记忆、感知和理解方面有重要作用,是Papez环路的组成部分,且后扣带纤维是胆碱能系统的重要组成部分,其损失是AD的重要发病机制之一[28]。本研究发现,在AD患者中,左侧后扣带回、右侧海马旁回tau蛋白摄取增加,双侧后扣带回FA和ADC值较aMCI患者差异显著,说明AD患者的确存在Papez环路的白质损害。

       在此次研究中,AD组较aMCI组相比,左侧后扣带回、右侧海马旁回tau蛋白摄取明显增加,两侧后扣带回的FA值降低,ADC值升高,说明tau蛋白显像及DTI技术可以较为灵敏地检测出AD患者与aMCI患者的脑白质结构差异,在未来临床上可以作为aMCI与AD的鉴别指标。同时我们发现aMCI的ADC值在双侧后扣带回、右侧海马旁回、右侧颞中回较正常对照组存在轻度异常。

       本研究初步分析了aMCI组FA、ADC、SUVr值之间的相关性,因为仅包括6名受试者,统计学分析未发现两种检查方式参数之间的相关性,既往有研究Aβ PET与MRI MD、CBF之间的相关性[29, 30],可见代谢增强区域,MD有所改变,CBF灌注区域较单一MRI-CBF范围减小,虽然本研究可能因为样本量原因,与既往研究结果有所不符合,但是仍为以后研究方向提供了新的指向。AD组及NC组各自仅有3名患者,所以暂未分析相关性。还初步分析了aMCI组受试者认知功能测验分值与FA、ADC、SUVr值之间的相关性,提示右侧海马旁回ADC值与MMSE评分呈负性相关,差异具有统计学意义,与以往学者研究发现评分量表与DTI相关参数相关性研究结果部分相符[31],由于本研究病例数较少,无法进行进一步的相关分析,但希望将来能够用该检查与量表结合来评估患者的病情,将更加有助于量表在临床诊断中的应用。

3.5 本研究的局限性及展望

       本次研究尚存在一些不足之处:首先,虽然MCI和AD越来越多被人们所认识到,但目前尚无有效的治疗药物,在临床实践中患者依从性较差,DTI与18F-AV1451 tau蛋白脑显像检查间隔时间较长,但是根据患者时间安排检查,患者配合度高,同时进行了评分量表及DTI检查,可以扫描一些其他基本序列,满足患者的就医体验,为以后研究MRI其他序列及PET-CT相关性提供数据。但是间隔时间期间,患者可能会出现形态学上的改变或者微小血管病变及其他病变,从而影响DTI参数。其次,本研究时间相对较短,入组样本量较少,样本数据不能有效反映患病群体的真实情况,虽然验证了既往研究结果,DTI与PET-CT各参数与不同时期的认知障碍患者存在相关性,但是MoCA的评分在aMCI组与NC组间比较,差异无统计学意义,与既往研究结果相悖,患者病例少可能是导致该结果的原因,以后若入组更多患者可进行更深一步的研究。再次,AD患者很难根据痴呆的严重程度进行细化分级研究,MCI患者未包括所有亚型,不过从相关性分析中还是能得出ADC值与神经心理学量表评分具有相关性。最后,由于PET-CT空间分辨率不高,未在较多脑解剖分区进行SUVr值、ADC值及FA值的测量,勾画感兴趣区可能存在一定偶然误差,可能会对结果准确性产生影响。随着技术的不断发展,以及PET-MRI的推广应用,得益于MRI对软组织良好的分辨率以及无放射线辐射,相信今后在MCI和AD领域会有更多的研究及临床应用。

       综上所述,运用DTI能够检测不同部位脑白质损伤,尤其在双侧后扣带回,对早期区分aMCI和AD患者有一定的意义。此外,18F-AV1451 tau蛋白脑显像在鉴别aMCI中的诊断效能较高,能够特异性鉴别aMCI,在未来临床上可能作为aMCI与AD的鉴别指标。右侧海马旁回ADC值与MMSE评分呈负性相关,说明临床心理量表评分可能能够反映脑组织结构中的微观结构变化,为未来研究提供新方向。

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